Cell揭开 CCR5Δ32缺失的演化史

在人类漫长的演化历程中，病原体如影随形，它们与人类免疫系统的 “战争” 在基因组中留下了诸多痕迹。CCR5^Δ32（一种 32-bp 的缺失突变，在 C-C 趋化因子受体 5 基因 CCR5 中引入提前终止密码子）就是其中备受关注的一个 “印记”。它与 HIV-1 抗性紧密相连，携带该突变纯合子的个体对 HIV-1 感染具有抗性 ，这使得 CCR5 成为 HIV 治疗的重要靶点。此外，它还与其他多种疾病相关，如感染其他病毒（如 SARS-CoV-2）、免疫相关疾病、神经系统疾病和各类癌症等，是一个具有多效性的等位基因。

然而，CCR5^Δ32的演化历史却迷雾重重。其在欧洲人群中的等位基因频率为 10%-16%，但不同地区存在差异，北欧人群中频率较高，而南欧和东南欧则较低。过去的研究对其起源时间的估计差异巨大，从约 700 年到大于 5000 年不等，并且对于其当前等位基因频率分布的解释也众说纷纭，正选择、负选择、平衡选择和遗传漂变等都被提及。此前对古代个体的研究，因地理范围有限、样本量小，且受古代 DNA 降解等因素制约，难以得出准确结论。

为了揭开 CCR5^Δ32演化历史的神秘面纱，来自哥本哈根大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell》杂志上，为该领域带来了全新的认知。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，对现代人群基因组数据（1000 Genomes Project Phase 3 数据）进行分析，以识别 CCR5^Δ32相关单倍型。接着，开发了一种单倍型感知概率模型（Haplotype - aware Probabilistic model for indels，HAPI），用于在低覆盖度古代基因组中检测该突变。此外，运用 CLUES 软件和时空扩散分析方法，推断 CCR5^Δ32的等位基因频率轨迹和空间扩散情况。同时，研究使用的古代基因组样本来自不同历史时期和地区，涵盖了欧亚大陆多个区域，为研究提供了丰富的数据基础。

下面来看看具体的研究结果：

1. CCR5 单倍型的识别：通过对 1000 Genomes Project Phase 3 中欧洲个体数据的重新分析，研究人员发现 CCR5^Δ32等位基因位于一个具有多达 107 个处于高连锁不平衡（LD）变异的单倍型上。在芬兰人群中，该单倍型最长，包含 107 个变异。研究人员将 CEU 人群中的 CCR5^Δ32单倍型命名为 “Haplotype A”，并识别出另外两种单倍型 “Haplotype B” 和 “Haplotype C”。这些单倍型跨越 > 0.18 Mb，包含多个细胞因子受体基因。同时，研究发现这些单倍型的标签 SNP 虽无临床意义，但与一些复杂性状和疾病相关12。

2. CCR5^Δ32的起源与传播：研究人员运用 HAPI 模型对 934 个古代基因组进行分析。结果显示，CCR5^Δ32等位基因起源于至少 6700 年前的西欧亚草原地区。在古代 DNA 数据集中，研究人员发现了多个携带该突变的样本，如在俄罗斯的 Protoka 发现了约 5800 年前携带该突变的样本，在哈萨克斯坦的 Karagash 发现了 4903 年前携带该突变且覆盖度较高的样本。此外，研究还发现 Haplotype B 和 C 在欧亚大陆广泛分布，且存在时间早于 Haplotype A34。

3. 正选择的证据：利用 CLUES 软件对 CCR5^Δ32等位基因频率轨迹进行推断，研究人员发现该等位基因在 8000 年至 2000 年前经历了正选择。通过对不同筛选条件下的数据进行分析，都得到了显著的正选择证据，且估计出较大的选择系数（s > 0.01）。进一步的祖先分层分析表明，正选择可能始于东部狩猎采集者（EHG）和高加索狩猎采集者（CHG）群体56。

4. 时空扩散分析：通过拟合二维扩散 - 对流模型，研究人员推断 CCR5^Δ32等位基因起源于西欧亚草原地区。在 2000 年前，该等位基因经历了快速的纵向扩散，且选择系数较高；2000 年后，其频率趋于稳定。此外，研究还发现，由于哥伦比亚交换，拉丁美洲人群中 Haplotype B 和 C 的重组率较高7。

5. 标签变体的可靠性：研究发现，之前研究中使用的代理变体 rs73833033 并非 CCR5^Δ32缺失的可靠代理，因为它也存在于 Haplotype B 和 C 中，且在非洲人群中有较高频率，但非洲人群中不存在 CCR5^Δ32等位基因。对该变体进行 CLUES 分析，未发现显著的选择证据8。

在研究结论和讨论部分，研究人员强调了此次研究的重要意义。该研究首次全面揭示了 CCR5^Δ32等位基因的演化历史，明确了其起源时间和地点，以及在演化过程中受到正选择的作用。这不仅为理解人类免疫系统的演化提供了重要线索，也为相关疾病的研究和治疗提供了新的视角。例如，在 HIV 治疗中，CCR5^Δ32与 HIV-1 抗性的关系已被广泛研究，此次研究为进一步探索基于 CCR5 的治疗策略提供了更坚实的理论基础。同时，研究结果也表明，在分析 CCR5^Δ32的多效性和开发治疗方法时，应考虑其相关单倍型和标签 SNP 的作用。然而，研究也存在一定局限性，如古代 DNA 数据的低覆盖度、片段化以及可能的核苷酸错配等问题，可能影响研究结果的准确性和可靠性。未来的研究需要进一步克服这些困难，以更深入地了解 CCR5^Δ32的演化和生物学意义。

《Cell》：Tracing the evolutionary history of the CCR5delta32 deletion via ancient and modern genomes