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在癌症治疗的探索之路上，铁死亡（ferroptosis）逐渐成为一个关键的研究方向。铁死亡是一种由膜脂质过氧化失控引发的细胞死亡方式。目前，虽然已经知道铁在这一过程中起着关键作用，铁能与过氧化物反应产生氧中心自由基，进而引发自由基链反应，导致膜脂质氧化，最终引发细胞死亡。但铁介导的膜脂质氧化究竟在细胞内何处起始，又是如何精准调控的，这些问题如同迷雾，笼罩着科研人员，严重阻碍了基于铁死亡机制开发有效抗癌疗法的进程。

为了驱散这些迷雾，来自法国居里研究所（Institut Curie）、哈佛 T.H. Chan 公共卫生学院等多个研究机构的科研人员携手开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature》上，为癌症治疗领域带来了新的曙光。

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研究人员采用了多种技术方法来开展这项研究。在细胞和动物实验方面，他们使用了多种细胞系（如 HT-1080 纤维肉瘤细胞、人胰腺导管腺癌细胞等）和动物模型（如 Rosa26-CreERT2;Gpx4^f/f小鼠、4T1 免疫 ocompetent 小鼠等）。通过先进的成像技术（如荧光显微镜技术），直观观察分子在细胞内的定位和变化；运用脂质组学和定量蛋白质组学技术，深入分析细胞内脂质和蛋白质的变化情况；借助电感耦合等离子体质谱（ICP-MS），精确测量组织和细胞内的铁含量。

研究结果如下：

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溶酶体铁引发铁死亡：研究人员发现铁死亡抑制剂 Liproxstatin-1（Lip-1）通过使溶酶体中的铁失活发挥细胞保护作用。他们利用细胞内点击化学标记可点击的含炔基类似物 cLip-1，结合荧光显微镜观察到 cLip-1 在多种细胞系的溶酶体中积累。同时，体内实验也证实 cLip-1 能增加急性肾衰竭小鼠的存活率。此外，研究还表明铁死亡诱导剂 RSL3 能在溶酶体中启动膜脂质氧化，用 RSL3 处理细胞后，早期可在溶酶体中检测到膜脂质氧化，随着时间延长，氧化信号才扩散到内质网等其他细胞器。这些都表明溶酶体铁在铁死亡诱导中起核心作用。
激活铁促进铁死亡：鉴于溶酶体铁在铁死亡中的重要作用，研究人员设计了一种双功能小分子 Fentomycin-1（Fento-1）。Fento-1 由荧光亲脂天然产物 marmycin 和合成的 Chen–White 配体组成，能激活溶酶体中的铁（II），促进溶酶体膜脂质的氧化降解，最终触发铁死亡。在无细胞系统和多种癌细胞系实验中，Fento-1 都展现出强大的诱导膜脂质氧化和降低细胞活力的能力。并且，Fento-1 处理细胞后，细胞表现出一系列与铁死亡相关的变化，如铁死亡抑制蛋白（如 GPX4、FSP1 等）水平升高，同时细胞还出现了细胞状态的转变，间质标记物下调，上皮标记物上调等。
激活铁抑制肿瘤生长：研究人员进一步探究了激活溶酶体铁在癌症相关模型中的作用。他们发现多种癌症组织（如人胰腺导管腺癌、肉瘤等）及其癌细胞亚群中，铁含量较高，且 CD44^high癌细胞亚群的溶酶体中铁（II）氧化还原活性更高。Fento-1 能够诱导这些癌细胞的膜脂质氧化和脂解，减少 CD44^high细胞的数量。在小鼠模型中，Fento-1 治疗显著抑制了肿瘤生长，提高了小鼠的生存率，且未产生明显的副作用。

研究结论和讨论部分指出，该研究明确了溶酶体铁是铁死亡的触发因素，精细调节溶酶体铁的氧化还原活性能够控制膜脂质氧化。Fento-1 作为一种新型的磷脂降解剂，为研究铁死亡提供了独特的化学类型，也为靶向治疗耐药性癌细胞（DTP）提供了新的概念框架。这一研究成果不仅加深了人们对铁死亡机制的理解，更为癌症治疗开辟了新的方向，有望推动新型抗癌药物的研发，为癌症患者带来新的希望。

《Nature》：Activation of lysosomal iron triggers ferroptosis in cancer

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