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综述：cGAS在肺病理生理学中的作用：多功能的调节因子及新兴的治疗靶点摘要肺部疾病包含多种不同的病症，如肺炎、肺损伤、肺纤维化以及肺癌。尽管这些疾病的病因较为复杂，但有一个共同点：病原体、线粒体以及细胞核中的细胞质DNA在疾病发展中起着重要作用。环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸合成酶（cGAS）是一种能够感知细胞质DNA片段的关键酶。越来越多的证据表明，cGAS通过调控细胞稳态和免疫反应，参与肺部疾病的生理及病理过程。本文介绍了cGAS的结构与功能特征，阐述了其在肺部疾病中的多种作用机制，并总结了调控cGAS活性的化学方法进展。作为具有潜在治疗价值的靶点，cGAS值得进一步研究，以明确其在肺部疾病中的调控机制，并评估以cGAS为靶点的药物在临床应用中的可行性。 引言根据2019年全球疾病负担研究，下呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺癌等肺部疾病会对人类寿命造成严重影响[1]。近期爆发的新冠病毒疫情（COVID-19）进一步凸显了在肺部疾病治疗方面需要创新和多样化手段。目前许多针对肺部疾病的治疗方法均为症状缓解或辅助治疗，例如使用支气管扩张剂降低COPD患者的气道阻力，或给予糖皮质激素减轻肺炎的炎症反应。由于缺乏针对病因的治疗手段，不仅治疗周期较长，还可能带来不良反应和并发症。此外，可用药物种类相对有限，这也给预防下一场全球性呼吸系统疾病大流行带来了挑战。因此，作为一种针对病因的治疗策略，着眼于肺部疾病背后的上游共同分子机制，是药物研发中的重要方向。 虽然各种肺部疾病的病因和发病机制涉及多方面的病理生理过程，但细胞质DNA以及随之引发的免疫反应可能在肺部疾病的进展中起到关键作用[2]、[3]、[4]。来自细胞质染色质片段和线粒体泄漏的DNA会促使细胞衰老并推动疾病发展[5]。同时，细胞质DNA还可作为损伤相关分子模式（DAMP），引发炎症反应[6]。宿主免疫反应会影响肺部感染和过敏的发展，而免疫逃逸则有助于肺癌的进展。此外，越来越多的研究开始关注免疫调节在肺纤维化及其他肺部疾病中的作用[7]。因此，从DNA感知和宿主防御的角度总结肺部疾病的发病机制与治疗方法具有重要意义。 环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸合成酶（cGAS），也被称为含男性异常21结构域1（MB21D1）[8]或C6ORF150[9]，是一种在进化过程中得以保留的先天免疫传感器，能够响应感染和细胞应激[10]。在过去十年中，人们对cGAS在肺部疾病中的作用越来越感兴趣[11]。通常认为，cGAS能够识别含有DNA的病原体以及异常定位的自身DNA，进而通过干扰素基因刺激因子（STING）这一适配蛋白触发先天免疫反应[12]。正是由于这种细胞内模式识别受体（PRR）的功能[13]，cGAS在肺部疾病研究中得到了广泛研究。一些综述已经全面介绍了经典的cGAS-STING通路的下游效应[14]、[15]、[16]。不过，最近的研究发现了cGAS具有独立于STING通路的新的功能特性，这为未来研究肺部疾病提供了新的思路。因此，本文旨在概述cGAS的多种生物学功能，总结其在各类肺部疾病中的病理作用，而非仅针对某一种特定肺部疾病，并探讨针对cGAS的疗法，为后续研究提供新的策略。此外，本文还基于结构生物学和分子对接的研究成果，介绍了cGAS蛋白的生化机制及其关键结构残基，期望能为未来的药物研发提供帮助。 章节要点cGAS的结构：用于DNA感知和生成第二信使的独特构象作为核苷酸转移酶（NTase）超家族的蛋白质成员，cGAS能够识别并结合DNA，尤其是双链DNA（dsDNA），进而催化生成第二信使2′3′-环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸（cGAMP）[17]、[18]。cGAS具备这一功能得益于其独特的分子结构。它的催化结构域位于C端，由约360个氨基酸组成，呈现出双叶球状结构 经典的cGAS-STING信号传导通路cGAS介导的先天免疫反应与其感知异常定位的自身DNA以及病原体DNA片段的能力密切相关。随后，由第二信使cGAMP引发的信号传导通路会促进炎性细胞因子的生成，进而加剧炎症反应。STING是这些信号传导通路中的关键分子。在静息状态下，STING会形成二聚体，并通过与内质网膜相互作用而固定在该位置 cGAS在肺部疾病中的作用：病理过程中的多重调节因子肺部疾病涉及多种病理变化，包括感染、炎症和癌症。鉴于cGAS在DNA感知中的作用，它肯定也在肺部疾病的发病过程中发挥作用。因此，了解cGAS与肺部疾病之间的关系有助于制定有效的治疗策略。本节将详细阐述cGAS在肺部疾病中的作用（见图5和表2）。 cGAS的化学调控：缓解肺部疾病的新兴策略鉴于cGAS在多种生理和病理过程中的作用，调控其酶活性或定位很可能为肺部疾病的治疗带来显著优势。根据cGAS的结构特征和生化性质，人们已经开发出多种化学物质来调控它。虽然某些金属离子，如Zn2+和Mn2+，已被证明可作为cGAS的激动剂[36]、[176]，但它们的细胞毒性限制了其作为药物的适用性，而且 讨论与结论本文从cGAS的结构、生理功能及病理效应等方面，探讨了其在肺部疾病中的可靶向性。但由于cGAS在多种致病过程中都发挥着重要作用，它在肺部疾病中的作用十分复杂。深入研究cGAS在肺部疾病中的病理机制，是实现临床应用的基础。 |
