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整合全细胞模型的关键拼图：面向可解释性全细胞模型的机制性信号转导细胞信号转导通过将胞外信号与基因调控和代谢相耦合，协调细胞感知和响应环境的方式。随着人类全细胞模型（whole-cell models, WCMs）研究的加速，以机制分辨率表征信号转导对于将细胞过程整合到能够解释和预测细胞行为的连贯模型中日益重要。与此同时，人工智能虚拟细胞（AI virtual cells）正成为一个有前景的方向，其发展得益于单细胞基础模型（single-cell foundation models）、扰动-响应预测和多模态学习（multimodal learning）的进展。尽管这些方法能够预测细胞状态和反应，但它们通常无法解释哪些分子机制驱动了细胞表型，从而阻碍了对实验验证和治疗靶向的假设优先级排序。将基于学习的方法与基于先验知识的因果模型相统一，可以通过编码基于分子状态、因果相互作用和生物学约束的既定细胞机制，弥合这一可解释性鸿沟。这种统一的一个关键方面在于，超越通路层面的活性，将信号转导表示为捕获生化依赖性、串扰（crosstalk）、替代路径和干预点的机制性级联反应。在本观点文章中，研究人员探讨了利用组学数据重建生化信号网络的计算机框架，并为从机制上将胞外刺激与转录调控和代谢控制联系起来提供了基础。此类框架可作为未来全细胞模型的骨架，同时考虑活细胞的动态性、随机性、空间性、物理性和多尺度现实。总之，信号转导的因果模型与基于学习的进展相结合，能够支持用于机制性假设生成和干预设计的可解释全细胞模型。 论文解读：信号转导机制性建模——迈向可解释人类全细胞模型的关键路径一、研究背景与问题提出细胞通过感知并整合胞内外信号，协调生长、分化与存活等生命活动，这一过程依赖于将化学、力学和电学信号转化为细胞响应的复杂网络。随着基因组测序及组学技术的兴起，研究者获得了海量分子测量数据，但如何将这些数据转化为对细胞生理学的理解仍是重大挑战。悉尼·布伦纳（Sydney Brenner）曾指出，细胞是组织分子组分以实现生物学功能的恰当抽象层次。全细胞模型（whole-cell models, WCMs）旨在通过计算框架整合细胞过程，以解释和预测细胞行为。首个针对生殖支原体（Mycoplasma genitalium）的WCM展示了不同细胞功能可被数学形式化、受实验数据约束并在可执行框架内并行模拟。后续工作将这一策略扩展至更复杂的单细胞生物及时空动力学建模，但人类细胞的全细胞模型仍是未竟之目标。 与此同时，基于学习的AI虚拟细胞（AI virtual cells）方法取得快速进展，多模态基础模型、扰动-响应预测框架及跨尺度人类细胞图谱为其提供了数据驱动力。然而，这些方法往往无法揭示预测背后的分子机制，限制了其在指导实验假设优先排序或治疗干预方面的应用。因此，弥合可解释性鸿沟的关键在于将学习模型与编码既定生化机制的因果先验知识相统一。信号转导作为连接胞外感知与基因调控及代谢的核心接口，其机制性表征对于构建连贯的人类WCM至关重要。 二、研究方法与技术路线研究人员为构建机制性信号转导模型并实现跨过程耦合，采用了以下几类关键技术方法：
三、研究结果1. 机制性信号转导是人类全细胞模型的关键层级 现有WCM主要针对细菌系统开发，信号转导尚未以相同规模纳入。例如，生殖支原体WCM仅包含10条布尔蛋白激活规则和5个转录因子，大肠杆菌WCM包含29个质量作用反应和22个转录因子。人类信号转导涉及超过10,000个已记录相互作用、广泛激酶组和约1,600个转录因子，复杂性显著增加。因此，高效重建大规模组织/条件特异性信号模型并将其与基因调控和代谢通过数学定义的接口双向耦合是首要挑战。 2. 生化信号模型的构建 先验知识网络按分子机制分辨率分层，从蛋白-蛋白互作图到定向带符号网络再到事件解析网络。传统富集分析方法依赖预设通路注释，无法解析因果信号流且易忽视通路间串扰。为此，研究者开发了多种计算方法来整合组学数据与大规模信号网络，推断上下文特异性信号流，包括边过滤、路径追踪、传播扩散、拓扑分析、概率学习和优化提取等方法。这些方法已在癌症和免疫信号等领域展示应用价值。 3. 连接信号转导与细胞其他过程 转录因子构成信号与转录调控的主要接口，上游方法通过信号级联判断TF激活的机制可行性，下游方法利用调控网络从靶基因表达推断TF活性。非编码RNA（non-coding RNAs, ncRNAs）如microRNAs和长链非编码RNA提供额外调控层，应纳入WCM的调控接口。信号还可通过翻译后修饰直接调控代谢酶活性，而代谢状态通过代谢物、辅因子、氧化还原平衡等反馈调节信号和调控程序。当前方法如代谢-表达模型（metabolism-expression models）已开始将转录、翻译与代谢统一，为未来信号整合奠定基础。 4. 从生化支架到动态、多尺度和AI全细胞模型 过程解析支架虽不指定速率定律，但可定义需参数化的机制单元，减少对孤立通路模拟的依赖。动力学参数估计仍是大规模建模的核心挑战，近期框架在可扩展实现和扰动响应预测方面取得进展。单细胞行为需考虑随机性，应采用混合确定性-随机性方法。空间组织（如区室化、分子拥挤、凝聚体）决定分子相遇概率，需整合反应-扩散动力学。机械力传导和电信号也需纳入统一模型。此外，WCM需从单细胞扩展至异质性细胞群体间的通信，单细胞和空间组学技术为此提供了分析工具。 5. 展望：完成全细胞拼图 通向可解释人类WCM面临四项挑战：第一，信号重建需建立标准化测试、填补空白和验证实践，可借鉴代谢建模领域的成熟工具；第二，信号、基因调控和代谢必须通过标准化接口实现双向耦合，保留跨过程交换所需的分子细节，并通过跨过程扰动数据进行验证；第三，动态多尺度WCM需要计算高效的公式以扩展至大型机制网络，估算动力学参数并评估不确定性，同时解决快慢时间尺度问题和随机、空间、物理现实；第四，AI模型必须融入因果知识，不仅将预测锚定于机制，还要设计可解释的计算机模拟扰动，其结果经实验证据评估后反馈至学习框架，形成改进预测的闭环。 四、结论与意义可解释的人类全细胞模型需要的不仅是更大的数据驱动预测器或更完善的数据库。该领域应构建将学习与因果表征统一起来的框架，使各过程的分辨率相互兼容。机制性信号转导为耦合这些过程提供了关键接口，将感知与表型相连，从而实现解释、假设生成和干预设计。最终，信号转导的因果模型与基于学习的进展相结合，能够支撑用于机制性假设生成和干预设计的可解释全细胞模型。 |
