Nature子刊：胰腺癌发展的两个关键过渡点的细节新见解

位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员对胰腺癌的详细分析揭示了这些肿瘤发展过程中的两个关键转折点的细节——从正常细胞到癌前细胞的转变，以及从癌前细胞到癌细胞的转变。了解这些转变将有助于开发新的治疗方法。这项研究还为治疗耐药性以及如何利用免疫疗法治疗这种侵袭性肿瘤提供了见解。

这项研究发表在8月22日的《自然-遗传学》杂志上，是人类肿瘤图谱网络的一部分，由国家癌症研究所的癌症登月计划资助，隶属于国家卫生研究院(NIH)。

“胰腺癌很难治疗，为了开发更好的治疗方法，我们需要了解胰腺中正常、健康的细胞是如何转变为癌变的，”合著者、计算生物学家李丁博士说，他是大卫·英格利希·史密斯医学特约教授和遗传学教授。“这标志着这些转变首次在人类肿瘤中被如此详细地绘制出来。我们的发现为未来开发这种致命癌症的新治疗策略提供了起点。”

研究人员对31名参与研究的患者捐赠的83份胰腺肿瘤样本进行了遗传学和蛋白质制造的深入分析。他们注意到肿瘤的体积和患者接受治疗的不同时间是如何不同的。

“我们有很多这些肿瘤的快照，但我们真正需要的是一部电影，”合著者、金和蒂姆·埃伯莱因杰出教授瑞安·c·菲尔兹医学博士说。“研究这些肿瘤患者的各种治疗方法是非常困难的。人类肿瘤图谱网络的目的是跨越空间和时间来记录肿瘤，所以我们有更多连续的电影，而不是不同的快照。”

丁、菲尔兹和他们的同事，包括共同资深作者、医学教授大卫·g·德纳尔多博士，描绘了胰腺癌发展过程中的两个关键转折点。一种是正常胰腺细胞在癌变前的转变。第二个转变点涉及到从癌前细胞到早期癌细胞的转变。未来的研究将集中在第三个关键的转折点:原始肿瘤转移到转移性疾病，扩散到身体的其他部位。

除了这些转变的地图，丁和她的同事们确定了细胞在这些短暂状态下的特征，为未来的策略打开了大门，以检测尚未发生癌变但正在发生癌变的细胞，这可能会导致预防癌症发生的方法的发展。

另一个关键发现与一种被称为检查点免疫疗法的新策略有关，这种疗法在攻击胰腺肿瘤方面已被证明无效。研究人员发现了一种新的信号分子组合，可能会被证明对靶向T细胞到胰腺肿瘤细胞有用。这种治疗方法也会“松开”T细胞的刹车，杀死那些癌细胞。

“使传统检查点抑制剂对其他癌症起作用的表面分子在胰腺肿瘤中根本不存在，”丁说。“我们基本上发现了胰腺癌中存在的两种不同分子的平行相互作用。我们对探索这种相互作用的前景感到兴奋，这是一种开发针对这种肿瘤的新型检查点免疫疗法的方式。”

研究人员发现，肿瘤周围的炎症细胞(称为炎症癌相关的成纤维细胞)增加了三倍，这与化疗耐药性密切相关。“这些发现表明，靶向肿瘤微环境中的炎症成纤维细胞可能是克服这些治疗肿瘤的化学耐药性的关键，”丁说。

总的来说，这项研究提出了一些新的策略和领域来探索胰腺癌的研究。丁、菲尔兹和德纳多正在研究临床前动物模型，以确定哪些模型最有希望在未来的人类临床试验中进行研究。

该研究得到美国国立卫生研究院(NIH)的支持，批准号:U2CCA233303、U24CA211006、U24CA209837和R01HG009711。

Journal Reference:

Daniel Cui Zhou, Reyka G. Jayasinghe, Siqi Chen, John M. Herndon, Michael D. Iglesia, Pooja Navale, Michael C. Wendl, Wagma Caravan, Kazuhito Sato, Erik Storrs, Chia-Kuei Mo, Jingxian Liu, Austin N. Southard-Smith, Yige Wu, Nataly Naser Al Deen, John M. Baer, Robert S. Fulton, Matthew A. Wyczalkowski, Ruiyang Liu, Catrina C. Fronick, Lucinda A. Fulton, Andrew Shinkle, Lisa Thammavong, Houxiang Zhu, Hua Sun, Liang-Bo Wang, Yize Li, Chong Zuo, Joshua F. McMichael, Sherri R. Davies, Elizabeth L. Appelbaum, Keenan J. Robbins, Sara E. Chasnoff, Xiaolu Yang, Ashley N. Reeb, Clara Oh, Mamatha Serasanambati, Preet Lal, Rajees Varghese, Jay R. Mashl, Jennifer Ponce, Nadezhda V. Terekhanova, Lijun Yao, Fang Wang, Lijun Chen, Michael Schnaubelt, Rita Jui-Hsien Lu, Julie K. Schwarz, Sidharth V. Puram, Albert H. Kim, Sheng-Kwei Song, Kooresh I. Shoghi, Ken S. Lau, Tao Ju, Ken Chen, Deyali Chatterjee, William G. Hawkins, Hui Zhang, Samuel Achilefu, Milan G. Chheda, Stephen T. Oh, William E. Gillanders, Feng Chen, David G. DeNardo, Ryan C. Fields, Li Ding. Spatially restricted drivers and transitional cell populations cooperate with the microenvironment in untreated and chemo-resistant pancreatic cancer. Nature Genetics, 2022; DOI: 10.1038/s41588-022-01157-1