《Nature》大脑衰老新观点：在细胞水平上确定与年龄有关的损伤

艾伦研究所的科学家们已经确定了小鼠大脑中随着年龄增长而发生重大变化的特定细胞类型，以及发生这些变化的特定热点。发表在《自然》（Nature）杂志上的这些发现，可能为未来减缓或控制大脑衰老过程的疗法铺平道路。

重要发现

• 敏感细胞：科学家们发现了几十种特定的细胞类型，其中大多数是神经胶质细胞，即大脑支持细胞，随着年龄的增长，它们的基因表达发生了显著变化。受严重影响的细胞包括小胶质细胞和边界相关的巨噬细胞、少突胶质细胞、细细胞和室管膜细胞。

• 炎症和神经元保护：在衰老的大脑中，与炎症相关的基因活动增加，而与神经元结构和功能相关的基因活动减少。

• 老龄化新热点：科学家们发现了一个特殊的热点，它结合了下丘脑神经元功能的下降和炎症的增加。在细胞类型中发现了最显著的基因表达变化靠近下丘脑的第三脑室其中包括伸长细胞、室管膜细胞和神经元，它们在食物摄入、能量稳态、新陈代谢以及我们的身体如何利用营养物质方面发挥着重要作用。这表明饮食、生活方式因素、大脑衰老以及影响我们对与年龄相关的大脑疾病易感性的变化之间可能存在联系。

老龄化研究的意义和未来方向

“我们的假设是，这些细胞类型在整合来自我们环境或我们正在消耗的东西的信号方面效率越来越低，”艾伦脑科学研究所的科学家、该研究的主要作者Kelly Jin博士说。“这种效率的丧失在某种程度上导致了我们所知的身体其他部位的衰老。我认为这是非常惊人的，我认为我们能够用我们使用的方法找到这些非常具体的变化是非常了不起的。”

为了进行这项由美国国立卫生研究院（NIH）资助的研究，研究人员使用了通过NIH的the BRAIN Initiative开发的尖端单细胞RNA测序和先进的大脑制图工具，绘制了来自16个广阔大脑区域的年轻（2个月大）和老年（18个月大）小鼠的120多万个脑细胞。科学家们认为，这些年老的小鼠相当于一个中年晚期的人。小鼠的大脑在结构、功能、基因和细胞类型方面与人类的大脑有许多相似之处。

“衰老是阿尔茨海默病和许多其他破坏性脑部疾病的最重要风险因素。这些结果提供了一个非常详细的地图，哪些脑细胞可能最受衰老的影响，”美国国立卫生研究院国家衰老研究所的主任Richard J. Hodes医学博士说。“这张新地图可能会从根本上改变科学家对衰老如何影响大脑的看法，并为开发与衰老相关的脑部疾病的新疗法提供指导。”

新治疗潜力

了解下丘脑的这一热点使其成为未来研究的焦点。随着对特定目标细胞的了解，这可能会导致与年龄相关的治疗方法的发展，有助于保持功能和预防神经退行性疾病。

“我们想开发针对这些细胞类型的工具，”美国科学院院士、艾伦脑科学研究所执行副所长兼主任Hongkui Zeng博士说。“如果我们改善这些细胞的功能，我们就能延缓衰老过程吗？”

饮食与大脑长寿的关系

最新的发现也与过去的研究一致，这些研究将衰老与代谢变化联系起来，也表明间歇性禁食、均衡饮食或卡路里限制可以影响或延长寿命。

“这不是我们在这项研究中直接测试的东西，”Jin说。“但对我来说，它指出了参与这一过程的潜在参与者，我认为这是一件大事，因为这是一种非常特殊的、罕见的神经元群体，它们表达了非常特定的基因，人们可以开发工具来定位和进一步研究。”

未来大脑衰老研究

这项研究为旨在维持老年大脑健康的饮食和治疗方法的新策略奠定了基础，同时也为更多关于大脑晚期衰老复杂性的研究奠定了基础。随着科学家们进一步探索这些联系，研究可能会揭示更具体的饮食或药物干预，以在细胞水平上对抗或减缓衰老。

“我们研究的重要之处在于我们发现了关键因素——真正的关键因素——以及这一过程的生物基础，”Zeng说。“把这些拼图拼凑在一起，你必须找到合适的玩家。这是一个很好的例子，说明为什么你需要在这种细胞类型特异性的水平上研究大脑和身体。否则，如果你将不同类型的细胞混合在一起，特定细胞类型中发生的变化可能会被平均掉，而不会被发现。”

原文：Brain-wide cell-type specific transcriptomic signatures of healthy aging in mice