《Nature》普通突变细胞何时引爆成“癌症”的新视角

在生命的微观世界里，癌症的奥秘始终吸引着科研人员不断探索。我们知道，致癌突变在正常人体组织中广泛存在，就像隐藏在细胞里的 “定时炸弹”，但奇怪的是，大多数携带这些突变的细胞并没有发展成肿瘤。比如在小鼠嵌合体实验中，携带致癌病变的细胞能正常参与成年组织的构成，却不会引发癌症。这让科学家们十分困惑：那些在正常发育过程中逃脱癌症的细胞谱系，与少数最终患癌的细胞谱系之间，到底有什么不同呢？肿瘤往往具有一些特征性的 “癌症标志”，于是，研究人员试图从这些标志中找到能区分易患癌谱系和抗患癌谱系的关键因素，进而揭示癌症发生的潜在机制，为癌症的预防和治疗开辟新的道路。

来自加拿大和美国等多个研究机构的研究人员开展了深入研究。他们发现，总细胞周期时长（Tc）在多种肿瘤类型中都能预测细胞的转化易感性。这一发现意义重大，为理解癌症的发生机制提供了新的视角，也为开发更有效的癌症预防和治疗策略奠定了基础。该研究成果发表在《Nature》杂志上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是构建多种小鼠模型，如视网膜母细胞瘤、垂体癌、肺癌等模型，为研究提供了体内实验基础；二是采用单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）技术，分析不同细胞的基因表达情况，从而深入了解细胞的特性和功能；三是利用 EdU - BrdU 双标记技术，精确测量细胞周期时长。

研究结果

1. 策略阻断视网膜母细胞瘤：研究人员利用小鼠视网膜模型，通过操纵 SKP2、p27 和 CDKs 等相关因子，发现抑制 SKP2、增加 p27 或抑制 CDK2 等操作可抑制肿瘤发生，但这些操作并未改变细胞死亡、衰老、免疫浸润、DNA 损伤、血管生成、极性和增殖指数等癌症标志。这表明，肿瘤抑制可以在不影响这些传统癌症标志的情况下发生。

2. 肿瘤抑制与细胞周期的关系：通过对视网膜细胞的研究，发现肿瘤抑制性突变均会延长细胞周期时长（Tc），且视网膜母细胞瘤的起源细胞的Tc明显短于抗患癌谱系细胞。例如，视网膜中，肿瘤起源的无长突细胞的Tc仅为 26 小时，而抗患癌的 Müller 细胞和水平细胞的Tc分别为 143 小时和 77 小时。

3. Tc作为一般起始标志：在多种癌症模型中，包括Rb缺陷的垂体癌、Rb和p53缺陷的肺癌、Kras激活的肺癌和Braf激活的肺癌等，研究人员发现最短的Tc始终标记着最易患癌的谱系，且这一规律不受组织类型、致癌驱动因素或起始事件时间的影响。在Rb缺陷的垂体中，易患癌的中间叶细胞的Tc短于抗患癌的前叶细胞；在肺癌中，无论是Rb和p53缺陷导致的小细胞肺癌，还是Kras或Braf激活引发的非小细胞肺癌，易患癌的细胞类型都具有最短的Tc。

研究结论和讨论

研究表明，Tc能够区分不同致癌事件引发的肿瘤中易患癌和抗患癌的谱系。这一发现解释了许多细胞类型如何在不启动衰老、凋亡或免疫监视的情况下逃脱癌症。虽然癌症具有多种标志，但这些标志并不一定导致癌症发生，Tc可能需要低于某个临界阈值，与其他癌症标志协同作用，才能促使肿瘤发生。这一研究成果为癌症研究开辟了新的方向，提示通过调节细胞周期时长可能成为预防和治疗癌症的潜在策略。未来，进一步研究Tc在其他组织和致癌事件中的作用，以及探索如何精准调控Tc，将有助于开发更有效的癌症防治手段，为攻克癌症这一难题带来新的希望。

《Nature》：Cell cycle duration determines oncogenic transformation capacity