综述：环状RNA在调控肿瘤微环境、上皮间质转化及癌症治疗抵抗中的作用

肿瘤微环境（TME）调控中的circRNAs

肿瘤微环境是肿瘤生长的“土壤”，由肿瘤细胞、免疫细胞（如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）及细胞外基质（ECM）等组成。circRNAs通过调节这些组分的功能参与TME的塑造。例如，circRNAs可抑制T细胞活化与浸润、促进T细胞耗竭，并削弱NK细胞的细胞毒性。此外，circRNAs还能抑制巨噬细胞的肿瘤杀伤功能，并驱动正常成纤维细胞向CAFs转化，从而促进肿瘤免疫逃逸和进展。

circRNAs与上皮间质转化（EMT）

上皮间质转化是癌症转移的关键过程，涉及上皮细胞失去极性和细胞间连接，获得间质表型。circRNAs通过调控ZEB、Twist、Snail、Slug等转录因子及TGF-β信号通路参与EMT调控。例如，某些circRNAs作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附miRNA，解除对EMT相关基因的抑制，进而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。

circRNAs与治疗抵抗

癌症治疗抵抗是临床治疗失败的主要原因，近90%的癌症死亡与之相关。circRNAs通过多种机制介导化疗、靶向治疗及免疫治疗的耐药性。例如，circRNAs可调节药物外排泵、DNA修复机制、凋逃逸通路及肿瘤干细胞特性，从而增强肿瘤细胞对治疗的耐受性。此外，circRNAs还通过调控免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1）影响免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效，导致免疫治疗耐药。

circRNAs作为诊断标志物

circRNAs因其环形结构而具有高度稳定性（半衰期约48小时，远长于线性mRNA的10小时），且其在血液、唾液等体液中易于检测，使其成为理想的癌症诊断标志物。通过逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）或高通量测序技术，circRNAs的表达水平可被精确量化，用于早期癌症筛查、分型及预后评估。

circRNAs作为治疗靶点

针对circRNAs的治疗策略包括反义寡核苷酸（ASOs）、RNA干扰（RNAi）、外泌体递送系统、纳米颗粒介导的递送及CRISPR基因编辑技术。这些方法可特异性沉默致癌性circRNAs或恢复抑癌性circRNAs的功能，从而抑制肿瘤生长、逆转治疗抵抗并增强免疫治疗效果。

挑战与局限

尽管circRNAs展现出巨大的治疗潜力，但其临床转化仍面临多重挑战，包括递送效率低、脱靶效应、体内稳定性问题以及个体差异导致的疗效不确定性。克服这些障碍需进一步优化递送系统、提高靶向性并开展大规模临床验证。

结论与展望

circRNAs作为癌症调控网络中的关键分子，通过影响TME、EMT及治疗抵抗机制，在肿瘤发生发展中发挥重要作用。未来研究需深入解析其作用机制，开发高效靶向策略，并推动其向临床诊断和治疗应用转化。通过多学科合作与技术创新，circRNAs有望成为癌症精准医疗的新突破口。