综述：CCR10功能、系统发育、免疫细胞运输及疾病发病机制的综合评述

引言

CCR10是CC趋化因子家族中最晚被分类的受体，最初被称为GPR2。其基因位于染色体17q21.1-q21.3，由Marchese等人在20世纪90年代鉴定。在发现其配体CCL27（又称ESkine/CTACK）后，GPR2被重新命名为CCR10，随后CCL28（MEC）也被确认为其第二个配体。该受体由362个氨基酸组成，具有典型的G蛋白偶联受体（GPCR）结构：胞外N末端、七个跨膜α螺旋段和胞内C末端。

CCR10系统发育与机制

从系统发育角度看，CCR10在物种间表现出显著的进化保守性。其基因内含子中含有与HERV-K和HERV-P-T47D有80%相似度的短散在核元件（SINEs），提示其与逆转录病毒元件的独特相互作用可能影响了免疫进化。尽管在一些鲸豚类物种中其配体CCL27已丢失，但CCR10仍保持完整的开放阅读框，说明其功能重要性超越配体存在与否。

CCR10及其配体在免疫中的作用

CCR10在外周血记忆T细胞（尤其是高表达皮肤淋巴细胞抗原CLA的亚群）、浆细胞样树突状细胞（pDC）和IgA浆母细胞及浆细胞中优势表达。它通过结合两种配体发挥关键作用：

• ?

  CCL27：主要由角质形成细胞产生，是一种皮肤相关的稳态趋化因子，在炎症期间上调，通过核因子κB（NF-κB）激酶（IKK）复合体、MAPK、MSK1和MNK1/2信号通路调控其表达。它介导T细胞向皮肤归巢，并参与皮肤感染后CD8⁺组织驻留记忆T细胞（T_RM）的形成和存活。

• ?

  CCL28：由黏膜上皮细胞（如唾液腺、乳腺和肠道）分泌，除作为CCR10的高亲和力配体外，还能以较低亲和力结合CCR3。它主导IgA分泌细胞向黏膜部位（如肠道和哺乳期乳腺）的归巢，其带正电的C端还具有广谱抗菌活性。

情境依赖的功能角色

CCR10的功能高度依赖环境。在稳态条件下，它参与组织修复：CCL27通过CCR10吸引表达CCR10的角质形成细胞和前体细胞，促进再上皮化；CCL28则通过调控内皮一氧化氮合酶（eNOS）/一氧化氮（NO）依赖的血管生成参与修复过程。

在炎症中，其作用则显得矛盾。一方面，CCR10-CCL27轴参与招募活化T细胞至炎症皮肤，如在过敏性接触性皮炎中，它与CCR4协同作用；另一方面，该轴也具有限制炎症的作用。在银屑病模型中，CCR10-CCL27信号能抑制产生IL-17A和IL-22的细胞（如αβT、γδT和Th17细胞）的过度活化，其功能受损反而会加剧病理。在辐射性皮炎中，它通过维持3型固有淋巴细胞（ILC3）来限制炎症。

CCR10在皮肤与黏膜炎症中的作用

在特应性皮炎（AD）等Th2偏斜的疾病中，常观察到CCR10⁺ T细胞和CCL27/CCL28水平升高。相反，在银屑病（Th1/Th17/Th22）等疾病中，其表达可能下调。CCR10是Th22细胞的特征性标志物，这类细胞在类风湿关节炎（RA）、IgA肾病（IgAN）等疾病中通过CCR10-CCL27轴被招募至病变部位，分泌IL-22，促进破骨细胞分化（RA）或加速肾纤维化（IgAN），成为疾病严重程度的关键驱动因素。

CCR10在癌症与免疫调控中的复杂角色

在肿瘤中，CCR10信号通路（尤其是PI3K/Akt）被癌细胞利用以促进生存、增殖、侵袭和转移。例如：

• ?

  在黑色素瘤中，CCR10表达受TNF-α、IL-1β和生长因子上调，其激活可促进免疫逃逸和淋巴结转移。

• ?

  在多发性骨髓瘤中，骨髓瘤细胞高表达CCR10，CCL27通过激活NF-κB信号通路拮抗硼替佐米的疗效，诱导IL-10介导的耐药。

• ?

  在结直肠癌和卵巢癌中，肿瘤来源的CCL28可招募表达CCR10的调节性T细胞（Treg），促进血管生成和免疫耐受。

  然而，其作用并非总是促癌。在黑色素瘤中，瘤上表皮高表达CCL27与更长的无瘤生存期相关。在结直肠癌中，三级淋巴结构（TLS）中的B细胞通过CCR10-CCL28轴被引导至肿瘤基质，可能与更好的免疫治疗结局有关。

CCR10及其配体作为癌症治疗靶点

尽管尚无靶向CCR10/CCL27/CCL轴的药物获批临床，但其在癌症免疫治疗中的潜力引人注目。

• ?

  过表达CCL27的腺病毒载体（AdRGD-CCL27）可在肿瘤模型中招募活化T细胞和NK细胞，抑制肿瘤生长。

• ?

  治疗多发性硬化症的药物（如二甲富马酸DMF）可上调NK细胞上的CCR10，增强其向表达CCL27/CCL28的肿瘤的迁移和细胞毒性。

• ?

  工程化表达CCR10的CAR-T细胞或TCR-T细胞，展现出向表达CCL28的肿瘤灶增强迁移和抗肿瘤能力。

  这些策略旨在利用该轴增强免疫细胞向肿瘤的浸润，从而克服免疫抑制微环境。

结论

CCR10及其配体CCL27/CCL28构成了一个在免疫稳态、炎症和癌症中扮演多重角色的关键信号轴。它既是组织特异性免疫细胞归巢的“导航系统”，也是炎症消退与组织修复的“调节器”，同时也可被肿瘤“劫持”以促进进展和转移。对其功能的深入理解，正为开发针对炎症性疾病和癌症的新的免疫干预策略开辟道路，例如通过工程化细胞疗法精确调控免疫细胞运输，或通过小分子拮抗剂阻断致病性炎症回路。