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综述：PROTAC递送革命：利用纳米颗粒实现精准药物递送PROTAC技术：事件驱动的降解机制及其递送挑战 蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-targeting chimera, PROTAC）代表了药物发现领域的范式转变。与传统小分子抑制剂占据活性位点的“占据驱动”机制不同，PROTAC通过“事件驱动”机制，劫持细胞的泛素-蛋白酶体系统，诱导目标蛋白的特异性泛素化和降解。这种催化消除模式具有三大核心优势：能够靶向传统认为“不可成药”的靶点；通过亚化学计量的催化作用实现强效且持久的疗效；以及通过消除靶蛋白本身来克服耐药性。然而，PROTAC的高分子量、显著疏水性、膜渗透性差和缺乏组织特异性等固有特性，严重限制了其向病灶的有效递送，构成了其临床转化的主要瓶颈。 纳米颗粒在PROTAC递送中的应用 为了克服上述障碍，纳米药物递送系统应运而生，成为一个强大的平台。根据药物与载体结合方式的不同，PROTAC递送策略可分为生物载体、化学偶联和物理包封三大类。其中，利用外源性纳米载体通过疏水、静电等相互作用包载PROTAC的物理递送是主流策略。各种纳米颗粒，包括有机、无机、仿生及前药平台，已被广泛探索用于优化PROTAC性质并增强治疗效果。 有机纳米颗粒基PROTAC递送进展 有机纳米颗粒主要包括脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒和聚合物胶束。
无机纳米颗粒基PROTAC递送进展 与有机纳米颗粒相比，无机纳米颗粒（如介孔二氧化硅纳米颗粒、金纳米颗粒）具有化学稳定性高、载药量大、表面易功能化等优势。
仿生纳米颗粒基PROTAC递送进展 仿生纳米技术通过用天然细胞膜（如癌细胞膜、巨噬细胞膜、红细胞膜）包裹合成纳米颗粒，赋予其源细胞的生物学功能，如免疫逃避、长循环和同型靶向能力。例如，癌细胞膜包裹的纳米颗粒能精准靶向同源肿瘤；巨噬细胞膜包裹的颗粒可用于调控动脉粥样硬化中的巨噬细胞表型。融合不同细胞膜（如血小板-红细胞杂合膜）的纳米颗粒还能结合多种功能，实现更优的递送效果。然而，其大规模生产面临成本高、血液来源有限等挑战。 纳米颗粒基PROTAC前药递送进展 将PROTAC分子化学修饰为前药，再与纳米载体结合，是克服药物泄漏和实现精准激活的有效策略。主要策略包括：
PROTAC的临床转化：现状与纳米技术的作用 自2019年首个PROTAC候选药物ARV-110进入临床以来，已有多个PROTAC分子进入临床试验阶段，如靶向雌激素受体（ER）的ARV-471、靶向布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的HSK29116等，其适应症也从癌症扩展到炎症性疾病。纳米技术在推动PROTAC临床转化中扮演着关键角色：它能提高难溶性PROTAC的溶解度和稳定性；实现靶向、按需释放以最大化疗效和安全性；促进肿瘤穿透和药物均匀分布；并允许诊疗一体化。 纳米基PROTAC递送的挑战与前景 尽管前景广阔，纳米递送系统仍面临免疫原性、长期生物安全性、规模化生产等挑战。未来的发展方向应聚焦于开发可生物降解的材料（如特定无机离子或聚合物）、实现从组织到亚细胞器的多级靶向、确保高载药量与病灶部位的可控释放、设计免疫协同策略，并尽早评估可放大生产的可行性。例如，可生物降解的金属氧化物（如氧化锌ZnO、磷酸钙CaP）纳米颗粒能在酸性环境中溶解，既释放药物又提供协同治疗作用，且其降解产物易于清除。此外，将PROTAC与抗体、多肽等靶向分子偶联，再借助纳米载体递送，也是实现精准治疗的互补策略。 结论 总之，PROTAC技术为靶向“不可成药”蛋白和克服耐药性提供了革命性的催化策略，但其临床转化受限于固有的递送挑战。纳米颗粒递送系统通过多种设计策略，有效解决了PROTAC的溶解性、稳定性和靶向性等问题，显著提升了其治疗潜力。尽管仍存在免疫原性和长期安全性等挑战，但随着可生物降解材料、智能响应系统和多级靶向策略的发展，下一代智能纳米递送系统有望加速PROTAC的临床转化，最终为多种难治性疾病带来新的希望。 |
