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抗菌脂肽（AMLPs）由于其独特的两亲性结构和多模式作用机制，已成为对抗多重耐药病原体的有前景的治疗剂。本文系统总结了AMLPs的微生物来源和结构分类，阐明了它们的膜靶向和细胞内杀菌机制，并探讨了逃避耐药性的策略。此外，我们分析了它们在一级、二级和自组装结构水平上的结构-活性关系（SAR），并基于实验设计和计算模拟提出了优化策略。最后，我们讨论了AMLPs的临床应用。通过将机制分析与合理设计框架相结合，本文旨在加速开发具有增强疗效、选择性和降低耐药性风险的下一代AMLPs，为解决全球抗菌耐药性危机提供战略途径。

引言

人类与病原微生物之间的持久冲突已经持续了数千年。然而，抗生素的广泛滥用导致了多重耐药细菌的出现，使得全球发病率和死亡率急剧上升。抗菌肽（AMPs）因其对多种微生物的广谱活性而受到广泛关注[1]。关键在于，它们的作用机制——主要是通过破坏和渗透细菌膜来诱导细菌死亡——降低了耐药性的发展倾向。从家用产品中的常见表面活性剂到临床使用的达托霉素，抗菌脂肽（AMLPs）这一AMPs的亚类已经得到了广泛应用。AMLPs是含有脂质或其他亲脂烃链的寡肽[2]。由于其低分子量，AMLPs具有内在的自组装特性，能够形成明确的超分子结构[3]、[4]。这种自组织特性支持了它们的生物功能，促进了与细胞膜的有效相互作用，并实现了靶向递送[5]、[6]、[7]。结构简单性和功能适应性的独特结合使AMLPs成为多功能的治疗支架。

天然存在的AMLPs主要是微生物代谢产物。它们多样的生物功能源于脂质部分和肽组成的变化[4]。天然AMLPs通常是环状结构，常常包含非典型氨基酸，从而抵抗蛋白酶的降解[8]。相比之下，合成AMLPs通过灵活的设计和可控的合成提供了显著的优势。这种能力允许根据特定治疗应用合理设计分子，为分子设计开辟了新的途径。

AMLPs作为一种对抗耐药细菌的有前景的剂型，主要得益于其多方面的作用机制以及由此产生的低耐药性倾向。它们的疗效源于通过靶向物理化学相互作用破坏细菌膜完整性的基本能力，这一过程绕过了传统的基于目标的耐药性机制。除了膜裂解作用外，许多AMLPs还表现出细胞内效应，如抑制细胞壁合成或关键酶活性，从而成为内在的多靶点药理分子[9]、[10]。这种双重靶向策略不仅拓宽了它们的抗菌谱，还为细菌带来了显著的进化障碍，因为同时适应膜和细胞内攻击需要巨大的表型适应成本。此外，AMLPs结构的模块化特性促进了合理设计，使其性质得以优化，从而提高效力、选择性和进一步逃避耐药性机制。

尽管传统AMPs的结构-活性关系（SAR）及其优化策略已有大量文献记载[11]、[12]、[13]，但SAR分析仍然是理解和改进AMLPs的关键框架。作为AMPs的一个独特亚类，AMLPs由于其环状或线性结构提供了独特的SAR探索途径。在一级结构水平上，对氨基酸序列和脂肪酸链的修改可以引起多样的化学变化，直接影响生物活性。在二级结构水平上，肽在其溶液环境中的构象变化及其组装成超分子结构（如胶束或囊泡）进一步调节了生物效力。这些动态结构特征为阐明和优化AMLPs的SAR提供了基础。

本文首先概述了AMLPs的来源和分类，然后详细介绍了它们的抗菌机制，分析了代表性AMLPs的作用模式，并从作用机制、协同效应和结构设计的角度重点讨论了耐药性的逃避策略。最后，通过研究AMLPs的一级结构、二级结构和自组装结构来分析它们的SAR，并从实验和计算角度提出了相应的优化策略。最后，我们讨论了AMLPs的临床应用，为在全球抗菌耐药性危机背景下对抗多重耐药细菌提供了新的战略选择。