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综述：妊娠期内分泌干扰物暴露对细菌并发症和病毒感染影响的叙述性综述内分泌干扰化学物（Endocrine-Disrupting Chemicals, EDCs）是一组多样的环境污染物，能够干扰激素和免疫系统的调节。近年来，由于其在人群中的广泛暴露，包括双酚类、邻苯二甲酸酯、全氟和多氟烷基物质（Per- and Polyfluoroalkyl Substances, PFAS）、杀虫剂和对羟基苯甲酸酯等化学物质对母婴健康的影响日益受到关注。妊娠期是一个关键窗口期，其特征是受严格调控的激素和免疫适应。新出现的证据表明，此时期的EDC暴露可能改变母体微生物群、破坏免疫反应并干扰内分泌信号传导。这些变化可能会增加对细菌和病毒感染的易感性，包括细菌性阴道病、尿路感染和宫内感染，所有这些均与不良妊娠结局相关。本综述总结了目前关于妊娠期内分泌干扰物暴露的来源和机制的证据，并探讨了内分泌干扰与感染发展之间的潜在生物学通路。特别强调了免疫调节、激素信号传导和微生物组变化之间的相互作用，这些相互作用可能导致对感染的易感性增加。更深入地理解这些复杂机制对于改进风险评估、制定有效的公共卫生策略以及最终在化学暴露日益增多的环境中保护母婴健康至关重要。研究人员通过检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库进行了文献检索，纳入截至2026年1月发表的研究。 1. 引言 妊娠期内分泌干扰化学物（EDCs）暴露已成为全球公共卫生关注点。EDCs通过干扰激素信号传导、影响基因表达和表观遗传过程，可能对胎儿发育和母体健康产生不良影响，如早产、胎儿生长受限和发育问题。除了内分泌干扰作用，EDCs还具有免疫学效应，可能通过改变细胞因子产生、氧化应激（OS）通路和免疫细胞活性来调节免疫功能，从而损害宿主对感染的防御。此外，EDCs与母体微生物组的关联是新出现的研究领域。微生物组在维持生理稳态、支持免疫功能和抵御病原微生物方面发挥关键作用。妊娠期肠道和阴道微生物群发生显著变化，这些变化与细菌性阴道病、尿路感染、早产和子宫内炎症等感染相关。研究表明，环境污染物可调节微生物多样性和代谢，从而改变宿主-微生物相互作用，增加感染易感性。妊娠相关的细菌感染（如细菌性阴道病、尿路感染、大肠埃希菌、B族链球菌和解脲支原体感染）和病毒感染（如巨细胞病毒、流感病毒、寨卡病毒、SARS-CoV-2）是导致孕产妇发病的重要原因。本综述旨在整合内分泌、免疫和微生物组相关效应，提供一个关于妊娠期EDCs暴露如何通过免疫失调和微生物组改变共同增加感染风险的综合性、机制性框架。 2. 文献检索策略 本叙述性综述通过全面的文献检索进行，旨在确定研究妊娠期EDCs对免疫功能、微生物组改变以及细菌和病毒感染易感性影响的研究。检索了包括PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science在内的电子数据库，检索时间截至2026年1月。使用了包括“内分泌干扰化学物”、“双酚A”、“邻苯二甲酸酯”、“PFAS”、“持久性有机污染物”与“妊娠”、“母体暴露”、“微生物组”、“免疫反应”、“感染”等关键词的组合。还进行了针对特定机制和结局的补充检索。研究选择基于与主题的相关性、科学质量以及对理解EDC暴露与妊娠期感染风险关系的价值。最终纳入了160篇参考文献进行叙述性综合，旨在就妊娠期内分泌干扰、免疫调节、微生物组变化与感染性疾病易感性之间的相互作用提供综合概述。 3. 妊娠期EDCs：来源与暴露 EDCs是一组广泛存在于环境中的污染物，可通过干扰内分泌系统影响机体正常功能。人类主要通过饮食、吸入和皮肤接触持续暴露于EDCs。妊娠期是内分泌和代谢发生复杂变化的关键时期，母体对这些化学物质的影响更为敏感。EDCs可在体内生物蓄积并穿过胎盘，使胎儿易受有害因素影响。其作用机制包括模拟或拮抗激素、干扰激素合成与代谢、以及通过表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA调控）产生影响。EDCs还可通过调节炎症反应和氧化应激进一步扰乱内分泌功能。与妊娠期相关的EDCs主要类别包括：双酚类（特别是BPA，具有雌激素活性）、邻苯二甲酸酯（具有抗雄激素活性）、全氟和多氟烷基物质（PFAS，具有持久性，可损害免疫反应）、农药（如有机磷酸酯、氨基甲酸酯、有机氯杀虫剂）以及持久性有机污染物（POPs，如多氯联苯PCBs和二噁英）。母体暴露途径主要包括饮食（从包装材料迁移）、吸入（来自灰尘、空气和工作环境）以及皮肤吸收（来自化妆品、个人护理产品）。EDCs能够穿过胎盘到达胎儿体内，在胎盘、脐带血和羊水中均有检出。胎儿在发育关键“窗口期”暴露于这些化学物质可能导致永久性的生理改变和疾病风险增加。围产期EDC暴露还可能直接影响胎盘，引起氧化应激、炎症和基因表达改变，影响母胎免疫相互作用和妊娠期感染易感性。 4. 妊娠期免疫学变化 妊娠期母体免疫系统发生复杂动态变化，其特征是在保护母体免受感染和接纳基因型不同的胎儿之间取得平衡。妊娠早期，受调节的炎症状态对于着床和胎盘发育至关重要，先天免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞NK细胞）活性增强。随着妊娠进展，免疫微环境逐渐转变为更具抗炎特性的状态，以利于对胎儿的免疫耐受，这涉及辅助性T淋巴细胞（Th）平衡的转变，传统上认为是从与细胞免疫和炎症相关的Th1型反应向促进体液免疫和抗炎过程的Th2型反应偏移。调节性T细胞（Tregs）通过产生抗炎细胞因子（如IL-10和TGF-β）在诱导免疫耐受中起关键作用。妊娠期中性粒细胞数量和活性倾向于增加，单核细胞/巨噬细胞的吞噬活性和树突状细胞的功能也发生改变。这些变化主要受激素（雌激素、孕酮、人绒毛膜促性腺激素hCG）的调节。尽管存在这些适应性变化，妊娠期身体可能对某些感染（如流感病毒、巨细胞病毒）更易感。EDCs通过与激素受体相互作用，可能影响免疫功能，从而破坏妊娠期免疫平衡。 5. 内分泌干扰物对母体微生物组的影响 人体微生物组在调节免疫反应和维持正常稳态中起关键作用。妊娠期母体微生物组发生动态变化以支持胎儿发育和母体代谢适应。越来越多的证据表明，EDCs等环境因素可影响这些微生物群落的组成和功能。肠道微生物组在妊娠晚期发生显著变化，其特征是微生物多样性减少以及特定细菌群（如放线菌门、变形菌门）相对丰度改变。阴道微生物组通常以乳杆菌属（如卷曲乳杆菌、詹氏乳杆菌、加氏乳杆菌）为主，它们产生乳酸、过氧化氢和抗菌肽以维持低pH值和防止病原体过度生长。生态失调（即微生物群落失衡）可能损害宿主防御，使身体易受感染。EDCs可通过直接与微生物相互作用（改变其生长、代谢和比例）或间接通过影响宿主（如改变激素水平、免疫反应和维持微生物群落所需的分泌物）来诱导生态失调。例如，BPA暴露可特异性改变与炎症和代谢相关的肠道细菌。EDCs还与炎症反应增加、免疫细胞活性改变、氧化应激通路激活和细胞因子产生变化有关，这些变化可能破坏宿主-微生物平衡，有利于机会性病原体。在妊娠期，阴道微生物组的改变可能增加细菌性阴道病等生殖道感染风险，而肠道微生物组的变化可能影响全身炎症和免疫调节，从而影响机体对感染因子的反应。 6. 内分泌干扰物暴露与妊娠期细菌并发症 细菌感染是妊娠期最常见的并发症之一。生理变化（包括泌尿系统的激素、免疫和解剖学改变）增加了对细菌感染的易感性。EDCs可能通过破坏内分泌信号传导、免疫调节和微生物组，从而损害宿主防御并促进微生物定植，导致细菌感染的发生或加重。具体影响包括： 6.1. 尿路感染（UTIs） UTIs是妊娠期最常见的细菌感染之一，主要病原体为大肠埃希菌。EDCs可能通过改变免疫调节和细胞因子信号传导、影响肠道微生物组组成（增加潜在尿路病原体）以及改变黏膜免疫和上皮功能，来影响UTI易感性。 6.2. 细菌性阴道病和阴道生态失调 细菌性阴道病（BV）是一种常见的阴道微生物群失衡疾病，其特征是厌氧菌过度生长和乳杆菌减少。在孕妇中，BV与早产、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎和产后感染相关。阴道微生物组的调节在很大程度上是雌激素依赖性的。EDCs（如邻苯二甲酸酯和双酚类）可通过激素失衡、免疫调节和黏膜环境改变，与阴道微生物组成变化相关，从而促进厌氧菌生长和生态失调。 6.3. 宫内和胎盘感染 病原体可从下生殖道上行，引起绒毛膜羊膜炎和羊膜内感染。常见微生物包括B族链球菌、解脲支原体、支原体属和厌氧菌。EDC暴露可能通过促进致病性阴道微生物增殖、破坏免疫反应和诱导炎症来增加风险。某些EDCs已被证明可引起胎盘氧化应激和炎症，可能损害子宫-胎儿界面的完整性，增加对感染的易感性。 7. 内分泌干扰物与妊娠期病毒感染 妊娠期病毒感染对母亲和胎儿均构成重大风险。EDCs可通过与激素受体相互作用影响抗病毒免疫力，干扰免疫和激素功能，并可能通过破坏微生物组和免疫调节改变宿主-病毒相互作用。相关病毒感染包括巨细胞病毒（CMV）、流感病毒、寨卡病毒和SARS-CoV-2等。EDCs的免疫调节作用包括：影响干扰素（抗病毒免疫的关键成分）的产生；损害自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞等关键先天免疫细胞的功能；以及与氧化应激和慢性低度炎症相关，这可能进一步损害免疫调节。流行病学和实验研究表明，环境污染物可改变免疫功能。例如，PFAS暴露与疫苗接种后抗体产生减少有关；BPA可影响细胞因子产生和免疫信号传导；农药和持久性有机污染物也与免疫毒性有关，可能通过改变炎症、细胞因子信号传导和免疫细胞功能削弱防御能力。尽管有这些发现，但直接将EDC暴露与妊娠期病毒感染结局联系起来的流行病学证据仍然有限。 8. 将EDCs与感染易感性联系起来的机制通路 EDCs通过多种相互关联的机制影响妊娠期感染易感性：
这些机制相互关联，形成一个复杂的网络。内分泌干扰引起的免疫变化可影响微生物组，而微生物组的破坏又可加剧免疫失调，形成反馈循环，共同增加对细菌和病毒感染的易感性。 9. 对母婴健康的影响 妊娠期暴露于EDCs可能对母亲和胎儿造成严重的健康后果。对母亲而言，内分泌和免疫系统紊乱可能增加细菌性阴道病、尿路感染和病毒感染的风险，可能导致全身炎症、住院或败血症。对胎儿而言，妊娠期感染与早产、胎膜早破和生长受限相关，而病毒感染可能导致先天畸形、发育障碍和神经系统问题。EDC暴露还与胎盘炎症、氧化应激和基因表达改变有关，可能损害胎盘屏障完整性，促进病原体入侵。根据“健康与疾病发育起源”（DOHaD）概念，生命早期暴露于环境污染物和炎症反应可能对儿童免疫系统、代谢和慢性病风险产生长期影响。 10. 研究空白与未来展望 当前研究存在多个重要空白。多数研究调查的是该关联的离散方面，缺乏整合数据以进行全面理解的纵向人群研究。现实世界的暴露是复杂的混合物，而大多数毒理学研究集中于单一物质。EDC暴露的定量评估存在挑战，包括生物样本中生物标志物测量的差异、暴露时间的不同，以及EDCs常表现出非单调剂量-反应关系。未来研究应优先开展设计良好的人群纵向研究，利用多组学技术（如宏基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学）来更好地理解环境化学物影响免疫系统、微生物组和代谢的机制。需要进一步研究EDC暴露与母体微生物组之间关系的具体机制，以及EDCs对胎盘功能和子宫-胎儿界面免疫控制的影响。最后，应侧重于制定公共卫生政策和预防措施以减少对内分泌干扰物的暴露。 11. 结论 EDCs是可能干扰激素功能、免疫系统控制和微生物组平衡的环境污染物，使母体易患各种感染，并可能加剧妊娠结局。现有证据表明，EDC暴露可能改变母体微生物群、细胞因子产生和免疫调节，增加免疫抑制、微生物失衡以及细菌和病毒感染易感性。然而，内分泌干扰物介导这种易感性增加的确切机制尚不完全清楚。理解免疫系统、微生物组和内分泌系统之间复杂的相互作用需要进一步研究，以制定有效的预防策略来保护母婴健康。同时，必须认识到当前证据的局限性，包括研究设计的异质性、建立因果关系的挑战以及精确确定暴露水平和混合化学暴露后果的困难。 |
