|
综述：口腔上皮屏障：黏膜免疫的守护者与疾病发生的驱动因素摘要口腔黏膜上皮不仅作为物理屏障，还充当口腔环境与宿主之间的动态免疫调节接口。它积极维持宿主-微生物的稳态并协调黏膜免疫。这一复杂屏障的破坏是各种口腔炎症疾病的特征，突显了其在发病机制中的关键作用。本综述综合了最新研究进展，展示了上皮作为黏膜免疫社区的核心组成部分，如何通过屏障完整性、病原体识别、抗原呈递以及与免疫细胞的相互作用等机制促进健康和疾病。我们进一步探讨了上皮稳态的失调——包括分化异常、屏障功能受损和修复缺陷——这些因素如何驱动炎症和组织损伤的自我维持循环。此外，来自单细胞转录组学的新兴证据揭示了一种新的上皮功能，称为“炎症记忆”，即上皮干细胞和前体细胞保留了先前炎症经历的持久印记。这一概念为牙周炎等慢性疾病的发病机制提供了新的见解。通过整合这些观点，我们强调了针对上皮屏障通路并利用炎症记忆背后的表观遗传重编程的转化潜力，从而为口腔黏膜疾病的治疗提供精准策略。 引言口腔黏膜是一个精细平衡的免疫前沿，它在保护性防御机制和选择性微生物耐受性之间维持动态平衡（Ganz, 2003; Moutsopoulos and Konkel, 2018）。这种高度特化的组织构成了与外部环境的主要接口，承受着从咀嚼力到温度波动和化学暴露等各种生物力学挑战，同时与人体内最复杂的微生物生态系统之一持续互动（Darveau, 2010; Dutzan et al., 2017; Mark Welch et al., 2020）。口腔内栖息着700多种已鉴定的细菌物种，以及多种真菌、病毒和古菌群落（Baker et al., 2024），这使得上皮表面面临着区分病原性威胁和有益共生菌的艰巨任务，需要既保持警惕的防御机制，又具备选择性耐受性（Belkaid and Hand, 2014; Santi-Rocca et al., 2025）。 口腔黏膜表现出显著的解剖学特化，反映了其多样的生理功能。咀嚼区域（包括牙龈和硬腭）形成了高度角化的上皮屏障，其中密集排列的角质形成细胞层能够抵抗机械应力（Takahashi et al., 2019）。相比之下，颊黏膜和口腔底部保持非角化状态，这有助于免疫监视的同时仍保持保护能力（Senel, 2021）。支持结构如唾液腺通过分泌免疫调节蛋白（包括组蛋白和黏蛋白）进一步增强黏膜防御（Kavanagh and Dowd, 2004; Pedersen et al., 2018）。同时，牙龈沟液中含有参与白细胞募集的蛋白质谱（Bostanci and Belibasakis, 2018）。这种结构和功能的复杂性使组织能够在持续的环境挑战下保持完整性。 越来越多的临床证据表明口腔上皮在多种病理状况中起着关键作用（Groeger, Meyle 2019）。上皮屏障的功能障碍与反复感染、自身免疫性黏膜疾病和恶性转化有关（Tilakaratne et al., 2019; Break et al., 2021; Gomez-Casado et al., 2021）。这些观察结果激发了人们对调控上皮免疫的分子机制的兴趣。本综述旨在通过整合上皮生物学、宿主-微生物组相互作用和转录组分析的见解，阐明上皮屏障的免疫调节复杂性。通过综合这些进展，我们提出了旨在恢复和增强上皮保护性和耐受性功能的治疗策略的概念框架。 章节摘录I. 上皮屏障：黏膜防御的守门人口腔上皮屏障的完整性依赖于三个主要保护成分：物理屏障、化学屏障和免疫功能（Ji and Choi, 2020）。物理屏障由分层的上皮和细胞间连接结构维持——包括紧密连接（TJs）、黏附连接（AJs）和桥粒——这些结构防止微生物渗透（Takahashi et al., 2019）。上皮通过角质形成细胞的分化不断更新，每7-14天更新一次。 II. 口腔黏膜的上皮稳态口腔上皮细胞组织成高度有序的分层鳞状上皮，不同区域的角化程度存在差异。减少角化会增强通透性并促进免疫细胞的迁移（Squier and Kremer, 2001; Blanpain, Fuchs 2009）。基底层包含具有不同分化潜能的异质性前体细胞群，包括KRT15+慢周期干细胞和再生前体细胞（Jones et al., 2019; Caetano et al., 2021; Williams III. 受损的上皮屏障及其促炎功能口腔上皮的强大屏障特性源于复杂的细胞间连接结构和蛋白质网络。紧密连接（TJs）是连接复合体中最顶端的组成部分，其中的Claudin-1、-4、-7、Occludin和ZO-1建立了大小和电荷选择性的细胞旁屏障（Choi et al., 2014; Kikuchi et al., 2018; Kuo et al., 2022）。共生菌如Streptococcus salivarius通过抑制组蛋白表达来增强TJs的功能 IV. 与微环境的动态相互作用口腔上皮与下方的结缔组织和常驻微生物群保持持续的双向交流。基底膜由层粘连蛋白、IV型胶原和nidogen组成，既作为结构支架，又作为信号接口。TGF-β、成纤维细胞生长因子（FGF）和Wnt等信号通路协调上皮-间充质之间的相互作用，以调节增殖和分化的梯度（Candi et al., 2005; Yuan et al., 2021）。 V. 上皮记忆在口腔免疫中的潜在作用黏膜免疫记忆的最新进展超越了传统免疫系统的界限（Hajishengallis and Chavakis, 2021; Hajishengallis et al., 2022; Li et al., 2022）。造血干细胞和前体细胞（HSPCs）可以保留炎症经历的记忆，从而影响长期的牙周组织适应。越来越多的证据表明，这种能力不仅限于免疫细胞，也存在于包括上皮细胞在内的各种屏障组织中 VI. 阻垒强化疗法上皮屏障的破坏是许多慢性口腔疾病的根本原因。最近的进展使得通过稳定连接结构、组织修复和免疫调节来恢复屏障结构和功能的靶向策略成为可能，同时将全身暴露降至最低。 针对紧密连接的疗法显示出强大的潜力。合成occludin模拟物（例如AT-1001）能有效恢复口腔扁平苔藓的屏障完整性（Troisi et al., 2021），而claudin-1稳定剂则可以对抗 结论口腔上皮是一个动态的免疫接口，整合了结构和免疫功能。它的作用从病原体感知延伸到抗原呈递，重新定义了黏膜防御。上皮失调是口腔疾病的核心：牙周炎体现了由菌群失调驱动的信号传导紊乱，而像天疱疮这样的自身免疫性疾病则揭示了黏附和免疫耐受性的脆弱性。上皮还参与肿瘤进展和免疫逃逸。 |
