调节性T细胞(Tregs)在维持免疫稳态中发挥着关键作用，其通过对免疫激活进行精确控制、抑制过度反应以及促进组织修复来实现。这些特化的CD4+ T细胞以表达FOXP3为特征，作为关键调节者发挥作用，防止病原体导向的免疫反应进展为有害的自身免疫性疾病或慢性炎症。Tregs通过分泌白细胞介素-10(IL-10)和转化生长因子-β(TGF-β)等细胞因子、代谢干扰以及直接调节效应免疫细胞来介导抑制作用，从而在保护性免疫与外周耐受之间维持平衡。胸腺来源的自然调节性T细胞和外周诱导的调节性T细胞均表现出表型可塑性，通过一系列抑制机制适应不同的炎症环境和组织微环境，从而协调免疫调节并促进组织修复。这种功能异质性在淋巴组织和非淋巴组织中均有体现，其中Tregs动态适应不同的微环境，对感染、组织损伤和炎症刺激产生量身定制的反应。相反，在恶性肿瘤和持续感染中，Tregs可能通过减弱抗肿瘤和抗微生物免疫效应反应来促进疾病进展。Treg活性对于预防自身免疫病理、缓和炎症级联反应和促进组织再生至关重要，使其成为维持全身和组织特异性免疫稳态不可或缺的组成部分。对Treg免疫生物学的解析揭示了其在多种病理生理过程中的巨大治疗前景；对Treg频率和功能的靶向调节有望改善自身免疫性疾病、减轻移植排斥反应以及对抗恶性肿瘤。本叙述性综述描述了Tregs在免疫稳态中的多方面作用，阐明了对其机制基础的最新见解，并评估了其在下一代免疫治疗干预中的应用前景。
1. 引言
免疫稳态依赖于限制过度效应活性并防止自身免疫的特化T细胞谱系。调节性T细胞(Tregs)作为外周免疫平衡的主要调节者，通过组成性表达叉头框蛋白P3(FOXP3)转录因子来发挥关键守卫作用，抑制自身免疫反应性并限制病理炎症。Tregs通过多重抑制模式维持免疫稳态，包括分泌白细胞介素-10(IL-10)、IL-35和转化生长因子-β(TGF-β)等免疫抑制性细胞因子；直接的细胞间接触介导的抑制；以及通过细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)等抑制性受体颠覆抗原呈递细胞(APCs)。除了抑制自身免疫外，Tregs还深刻影响组织修复、感染相关免疫病理的调节以及肿瘤微环境(TME)内效应免疫的调节。对Treg起源、效应功能和可塑性机制的解析为自身免疫病、同种异体移植排斥和恶性肿瘤疾病预示了变革性的治疗途径。
2. Tregs的生物学特性
Tregs属于特化的CD4+ T淋巴细胞亚群，其表型特征为高表达FOXP3转录因子、高表达CD25（白细胞介素-2受体的α链）以及低表达或不表达CD127（白细胞介素-7受体的α链）。早期模型表明，Tregs的缺失或功能障碍会导致灾难性的自身免疫病理和多器官炎症，突显了其在免疫平衡中不可替代的作用。
2.1. 发育本体与表型
Treg发育的本体论表现为二聚体性，分为胸腺来源的自然调节性T细胞和外周诱导的调节性T细胞，两者协同维持外周免疫耐受。胸腺选择通过nTreg细胞施加自身耐受，其源于离散的祖细胞池，具有高亲和力的T细胞受体(TCR):自身肽:主要组织相容性复合体(MHC)相互作用，呈现组成性且稳定的FOXP3表达，在维持系统性自身耐受中起主要作用。表观遗传调节同样重要，FOXP3基因座内Treg特异性去甲基化区域(TSDR)的去甲基化是其稳定性的关键特征。相对而言，pTregs在胸腺外由初始CD4+ T细胞在亚显性的TGF-β和IL-2信号下遇到外源性抗原时产生，主要在黏膜部位执行对环境抗原和共生菌群的非冗余耐受功能。
2.2. 分子标志物
Tregs以特征的表面和细胞内标志物组合为界，即CD4+CD25highCD127lowFOXP3+表达。最关键的标志物是FOXP3转录因子，它对于Treg发育、谱系特征确定和抑制功能不可或缺。FOXP3通过其叉头(FKH)和亮氨酸拉链结构域结合DNA基序，协调靶基因的转录调节，赋予Tregs阻止免疫失调的能力。FOXP3的缺乏会导致严重的自身免疫综合征。CD4+CD25highCD127low/?表型构成了体外鉴定活体人源Tregs的金标准。此外，与Treg鉴定和功能相关的分子还包括CTLA-4、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白、淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)、TIGIT、潜在关联肽(LAP)、GARP、CD39和CD73（参与免疫抑制性腺苷产生的酶）、PD-1和Helios。这些独特的分子特征能够区分具有抑制功能的Treg亚群与非抑制性Tregs。
2.3. Tregs在调节免疫中的关键功能
Tregs通过抑制效应CD4+和CD8+ T淋巴细胞以及固有免疫细胞群来发挥关键的抑制功能，从而维持自身耐受、消除炎症和支持组织修复。nTregs和pTregs协同维持对外源性抗原的外周耐受。Tregs维持免疫稳态、抑制过度反应并限制自身免疫的机制具有多样性且依赖于特定环境，包括分泌抗炎细胞因子，通过细胞因子隔离（尤其是IL-2）、腺苷产生和cAMP转移进行代谢干扰，通过颗粒酶和穿孔素介导对效应细胞的直接杀伤，以及通过表面受体(CTLA-4, LAG-3)调节APC以削弱T细胞启动。
3. Tregs的免疫抑制机制
Tregs采用多种依赖于特定环境的作用机制对免疫反应进行抑制，靶向效应T细胞、APC和固有细胞，同时促进耐受。它们分泌包括IL-10、TGF-β和IL-35在内的抑制性细胞因子，减弱炎症并抑制效应T细胞的活化与增殖，使APC功能向耐受偏移，并抑制Th1/Th17分化。Tregs通过穿孔素/颗粒酶诱导激活的效应T细胞凋亡，进而清除这些消耗IL-2的细胞并增加局部IL-2的可用性。Tregs上高组成性表达的高亲和力IL-2受体(尤其是CD25)使其能够竞争性捕获IL-2，从而剥夺效应T细胞必需的生长信号，并增强IL-2R-STAT5信号传导以维持FOXP3表达。此外，Tregs还通过CD39/CD73胞外酶活性产生腺苷来强效抑制免疫细胞功能。接触依赖性机制利用CTLA-4、LAG-3和TIGIT来破坏共刺激信号并赋予树突状细胞耐受性表型；而细胞溶解途径则利用颗粒酶和穿孔素靶向激活的免疫细胞引发非旁观者损伤的凋亡。这些稳态功能对于建立平衡且有效的免疫系统具有基础性作用。
4. 老组织特异性的适应与功能
除了在淋巴器官中发挥作用，Tregs能适应特定组织以抑制免疫并支持稳态、修复和再生。利用单细胞RNA测序等多组学研究揭示，Tregs具有高度异质性，包含具有特殊转录和功能程序的不同组织和状态特异性亚群。组织驻留Tregs经历两步分化：在次级淋巴器官通过特异性TCR启动进行部分适应，随后在局部细胞因子和代谢物等线索影响下在靶组织中完全成熟。例如，肠道Tregs通过产生IL-10执行菌群耐受；肺驻留Tregs通过分泌双向调节素和角质细胞生长因子促进上皮修复；骨骼肌和皮肤Tregs加速再生和去纤维化；中枢神经系统Tregs支持神经元存活；而内脏脂肪组织(VAT)富集的Tregs则通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和脂质代谢基因来减轻肥胖相关炎症并维持代谢平衡。
5. Tregs的非免疫抑制功能
除了免疫抑制功能外，Tregs在组织修复和再生中也发挥关键作用。在肺、肌肉和皮肤的损伤部位，Tregs分泌双向调节素以结合局部干细胞或祖细胞，从而推动恢复性增殖和功能恢复。Tregs还在不同组织中协调局部代谢稳态，特别是在内脏脂肪组织中通过依赖于PPARγ的机制调节脂质代谢并增强胰岛素敏感性。此外，Tregs通过与基质成分（成纤维细胞和上皮细胞）互动深刻影响组织结构，并直接协调伤口愈合。在皮肤、肠道和骨髓中，Tregs通过减轻氧化应激来维持组织驻留干细胞的静息和功能，加强了其再生潜力。
6. Treg的可塑性与稳定性
Treg的可塑性有助于其适应特定组织微环境，但在慢性炎症失调时，Tregs可能失去FOXP3稳定性并获得产生IL-17或干扰素-γ(IFN-γ)等促炎特征。这种可塑性表现为其能够采用不同辅助T细胞(Th)亚群的表型特征，同时主要保留FOXP3表达。滤泡调节性T细胞和1型调节性T细胞是体现这种广泛异质性的特化亚群。相对而言，稳定性指的是持久的FOXP3表达和Treg特异性表观遗传景观（如CNS2/TSDR去甲基化）的保留。IL-2等细胞因子能加强这种稳定的抑制状态，而炎症信号可能削弱FOXP3表达。在自身免疫病中，Treg稳定性常受破坏，导致FOXP3下调和促炎因子上调。过度的不稳定性会导致抑制功能障碍甚至获得致病毒性。细胞因子、代谢级联（糖酵解、mTOR、PI3K/AKT信号）和表观遗传重塑构成了调节这一可塑性-稳定性轴的关键因素。
7. Tregs的病理生理学作用
作为双刃剑，Tregs调节过度免疫力以防止组织损伤和自身免疫，但其抑制程序反而可能通过钝化保护性效应反应，加剧恶性肿瘤、慢性感染和纤维化中的疾病进展。
7.1. Tregs与自身免疫性疾病
在1型糖尿病、多发性硬化症和系统性红斑狼疮等自身免疫病中，Treg频率、稳定性的降低会导致耐受性破坏。主要治疗策略包括：低剂量IL-2疗法，利用Tregs高表达IL-2受体的特性优先响应低浓度IL-2；过继转移Treg，输注多克隆或抗原特异性Tregs或利用嵌合抗原受体(CAR)工程技术精准靶向自身抗原；改善病情抗风湿药 物、mTOR抑制剂（如雷帕霉素）等能促进Treg诱导和FOXP3上调；利用CRISPR/Cas9基因编辑生成增强稳定性的工程化Tregs；以及联合疗法，如低剂量IL-2配对雷帕霉素，利用正交机制增强Treg功能。
7.2. Tregs与过敏性疾病
在过敏性疾病中，Tregs通过产生调节性细胞因子和促进非炎症抗体类别转换在黏膜屏障维持耐受。当Treg出现细胞数减少、抑制能力受损或FOXP3不稳定等缺陷时，会导致过敏反应。微生物群-Treg轴构成了双向调节回路，微生物来源的代谢物（如短链脂肪酸）支持Treg分化和稳定性，早期抗生素暴露或菌群失调则增加特应性致敏的易感性。成功的过敏原免疫治疗能够恢复Treg的频率与功能。
7.3. 肿瘤浸润性Tregs与癌症
肿瘤浸润性Tregs在肿瘤微环境(TME)中累积并表现出增强的抑制功能，通过分泌免疫抑制性细胞因子、表达检查点分子及代谢干扰等机制抑制细胞毒性CD8+ T细胞等功能，从而在肺癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤中与不良预后相关，并削弱癌症免疫疗法。近期研究确定CCR8+、TNFR2+、TIGIT+等高活性的效应Tregs尤其具有强抑制性，使其成为有吸引力的治疗靶点。当前策略包括选择性消除、功能抑制、阻断Treg运输以及与免疫检查点阻断剂的联合应用。
8. Treg靶向治疗的前景与挑战
利用CAR-Treg等技术特异性靶向肿瘤相关抗原展现出改善疾病控制的潜力，而增强型细胞工程也促进了早期临床试验中Treg疗法的开展。然而，维持输注Tregs在体内的表型稳定性、抗原特异性和长期持久性在技术层面仍具挑战。降低过度免疫抑制引发机会性感染或肿瘤生成的风险需精细的剂量策略。此外，患者个体间Treg生物学特性的异质性要求对分离和扩增流程进行严谨优化。
9. Treg治疗策略的未来方向
未来利用抗原特异性Tregs和增效基因修饰的研究有望为自身免疫病等带来更精确的免疫调节策略。通过生物材料支架实现局部滞留，利用CRISPR/Cas9进行功能增强，以及结合免疫调节剂的组合方案正在不断涌现。整合转录组学分析和表观遗传谱分析可验证基因修饰Tregs的表型稳定性。将个性化医疗范式纳入Treg疗法有望根据个体免疫谱定制干预措施。单细胞组学等创新技术正开创解析和工程化Tregs功能的新时代，选择性靶向或扩增特定Treg亚群可提高治疗精度，避免因混合Treg群引发的不可预测结果。
