清道夫受体CD36是一种多功能膜蛋白，其作为整合心血管病理生理学中代谢和炎症通路的关键节点的意义日益得到认可。虽然其在细胞脂肪酸摄取中的作用已得到充分证实，但对心血管疾病（CVDs）中其特异性免疫调节功能的全面综合阐述仍缺乏。本综述旨在通过研究CD36对常见免疫细胞的影响，阐明其在常见心血管疾病中的特异性免疫调节机制。它详细描述了CD36如何同时作为脂质转运蛋白和信号受体，调节关键免疫细胞的命运和功能——例如，通过调节巨噬细胞影响动脉粥样硬化。此外，该文章对靶向CD36的治疗潜力进行了批判性评估，分析了抑制剂和抗体开发的进展，以及从人类CD36缺陷研究中获得的矛盾性见解。通过综合当前研究，本综述旨在弥合重要的知识空白，并为开发基于免疫代谢的新型心血管疾病干预措施提供参考。
1 引言
CD36，也称为脂肪酸转位酶（FAT）、糖蛋白IIIb（GPIIIb）或糖蛋白IV（GPIV），是B2清道夫受体家族成员，该家族包括清道夫受体B1（结合低密度脂蛋白LDL）和清道夫受体B3（结合高密度脂蛋白HDL）。CD36的配体主要包括脂类和蛋白质两类：脂类配体包括磷脂、长链脂肪酸（LCFA）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）等；蛋白质配体包括C反应蛋白、晚期糖基化终末产物（AGEs）、晚期氧化蛋白产物（AOPPs）、S100家族蛋白等。CD36在多种先天性和适应性免疫细胞上表达，包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞（DCs）以及特定的T细胞和B细胞亚群，也存在于血小板、脂肪细胞、心肌细胞、肝细胞等非免疫细胞中。作为长链游离脂肪酸（FA）转运蛋白和DAMPs/PAMPs的信号受体，CD36整合代谢和炎症信号。本综述重点关注CD36在心血管疾病（CVD）中对免疫细胞的特异性调节机制，包括动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤和糖尿病心肌病中的巨噬细胞、T细胞、B细胞和中性粒细胞。研究人员探讨了CD36介导的信号通路，如NF-κB激活和NLRP3炎症小体形成，以及代谢重编程驱动促炎性T细胞极化。同时，批判性评估了靶向CD36的治疗潜力，包括抑制剂（如SSO）、特异性抗体和已获批药物（如GLP-1受体激动剂），并讨论了CD36缺陷的矛盾效应和细胞特异性靶向的挑战。
2 CD36蛋白
2.1 CD36蛋白的结构
人CD36基因位于染色体7q11.2，长约77.1千碱基，包含15个外显子，编码472个氨基酸的II型跨膜受体，具有一个大的胞外结构域、两个跨膜区域和短的胞内N端和C端尾部。胞质N端和C端具有关键翻译后修饰位点，包括两个磷酸化和四个棕榈酰化位点，C端还有两个泛素化位点。N端跨膜结构域内的特定二聚化基序介导CD36同源二聚化。C端胞质结构域包含两个短尾，其远端尾可结合Src家族蛋白酪氨酸激酶（SFKs），启动大部分CD36介导的信号转导。三个二硫键将胞外结构域支架成两个稳定疏水口袋，其中口袋1结合氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和AGEs等配体，口袋2可能参与脂肪酸转运。尽管人类CD36的全长结构（包括膜嵌入构象）尚未完全解析，但胞外结构域和配体结合复合物的晶体学及结构研究已提供了关键见解。
2.2 CD36在CVD免疫调节中的作用
CD36最特征化的功能之一是介导LCFA摄取和ox-LDL清除。在心脏组织中，CD36是LCFA的主要转运蛋白，其成熟和膜转运受磷酸化、泛素化、糖基化和棕榈酰化等翻译后修饰调控。CD36通过整合脂质代谢紊乱和炎症激活，在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和颈动脉粥样硬化之间作为统一机制节点。CD36缺陷严重损害外周脂质代谢，限制细胞利用多种能量底物的能力。CD36介导的ox-LDL内化后，巨噬细胞积累胆固醇酯并表型转分化为泡沫细胞，直接促进动脉粥样硬化斑块进展和炎症信号。CD36介导的ox-LDL摄取通过招募Lyn激酶、激活MAPKs（p38、JNK、ERK1/2），以及CD36与TLR4和TLR6异二聚化形成的复合物，激活NLRP3炎症小体，驱动caspase-1激活和IL-1β成熟。同时，ox-LDL摄取破坏线粒体呼吸，导致mtROS积累，维持NF-κB激活，上调促炎基因（TNF-α、IL-6、MCP-1）。此外，CD36作为模式识别受体响应PAMPs和DAMPs，连接先天免疫识别与代谢和炎症过程。
3 CD36对免疫细胞的调节
3.1 CD36与巨噬细胞
巨噬细胞是组织驻留免疫细胞，在动脉粥样硬化斑块中占主导地位。CD36作为ox-LDL的清道夫受体，介导巨噬细胞内化ox-LDL，导致大量胆固醇酯积累并转化为泡沫细胞。ox-LDL与CD36结合触发促炎信号通路，包括NF-κB激活和NLRP3炎症小体形成，释放细胞因子和趋化因子，招募更多免疫细胞，放大炎症级联反应。CD36表达与斑块易损性密切相关，包括增大的脂质丰富坏死核心、纤维帽变薄和炎症细胞浸润增强。在Apoe?/?小鼠中，巨噬细胞特异性CD36缺失可显著减少斑块脂质和炎症，增加胶原沉积，促进斑块稳定。
3.2 CD36与中性粒细胞
中性粒细胞参与动脉粥样硬化、心肌梗死和心力衰竭等心血管病理过程。在动脉粥样硬化早期，内皮功能障碍上调黏附分子，促进中性粒细胞招募和黏附。激活的中性粒细胞释放活性氧（ROS）、髓过氧化物酶（MPO）、弹性蛋白酶和趋化因子，损伤血管内皮细胞和平滑肌细胞，并促进单核细胞分化为巨噬细胞。中性粒细胞还可形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs），加剧组织损伤和血栓形成。关于CD36在中性粒细胞中的直接表达和功能证据有限，但间接证据表明内皮CD36可能通过诱导CSF3释放，激活下游JAK/STAT信号，增强中性粒细胞招募和激活。动物实验显示，CD36敲除或内皮特异性CD36缺陷小鼠中，中性粒细胞激活被消除。因此，CD36可能间接调节中性粒细胞活性，但直接证据不足。
3.3 CD36与T细胞
T细胞在动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死等CVD中介导免疫炎症反应。在动脉粥样硬化病变中，CD4+ T细胞分化为Th1、Th2、Th17等亚群，Th1细胞通过分泌IFN-γ和TNF-α调节斑块稳定性，Th17细胞通过IL-17促进炎症细胞招募，Treg细胞通过IL-10和TGF-β维持免疫稳态并发挥保护作用。CD8+ T细胞的作用具有情境依赖性，在早期病变中促进坏死核心扩大，在晚期病变中可能通过特定亚群抑制炎症。CD36作为代谢-免疫调节因子，在T细胞中介导LCFA摄取，在超脂血症条件下，CD36介导的LCFA摄取改变膜脂组成，增加膜刚性，促进T细胞激活和Th1样炎症表型。然而，在人类CAD患者中，CD36在T细胞上的表达与疾病关联的证据主要来自关联研究，因果证据有限。在肿瘤免疫中，CD36介导的脂质摄取可促进CD8+ T细胞铁死亡，但需谨慎外推到CVD。
3.4 CD36与B细胞
B细胞在CVD中具有异质性，B1细胞通过产生天然IgM抗体靶向氧化脂质和凋亡碎片，发挥抗动脉粥样硬化作用；B2细胞（包括滤泡B细胞和边缘区B细胞）通过产生促炎抗体（如IgG）和抗原呈递促进斑块进展。CD36在B细胞中的表达具有亚群特异性，在小鼠中主要限于边缘区B细胞，而滤泡B细胞在TLR和CD40激活后迅速诱导表达，与增强的铁死亡、脂质过氧化和脂肪酸吸收相关。CD36诱导B细胞自噬并招募自噬体膜蛋白MAP1LC3/LC3，B细胞中CD36的基因缺失严重损害其分化为浆细胞、激活和增殖，破坏线粒体完整性和氧化磷酸化（OXPHOS）。在CVD中，CD36主要通过边缘区和活化B细胞调节脂质摄取、自噬、线粒体功能和抗体反应，但具体作用仍需进一步研究。
4 CD36作为治疗靶点
4.1 CD36作为治疗靶点的研究进展
已开发多种CD36靶向干预策略，包括小分子抑制剂、单克隆抗体和基因疗法。磺基琥珀酰亚胺油酸酯（SSO）是代表性CD36抑制剂，通过竞争性占据ox-LDL结合位点，减少巨噬细胞泡沫细胞形成，上调胆固醇流出基因（LXRα、ABCA1），抑制促炎细胞因子分泌，在Apoe?/?小鼠中抑制动脉粥样硬化病变发展。GHRP-6的氮杂肽衍生物（MPE-001和MPE-003）作为选择性CD36受体配体，在Apoe?/?小鼠中显著减弱动脉粥样硬化病变进展。他汀类药物如阿托伐他汀可下调巨噬细胞CD36表达，减少ox-LDL摄取和炎症因子释放。CD36特异性单克隆抗体通过空间位阻阻断配体结合，抑制下游促炎信号。PPARγ激动剂如罗格列酮可上调CD36表达，在生理条件下增强凋亡细胞清除，发挥抗炎效应；但在超脂血症条件下，同样上调导致过度ox-LDL摄取和泡沫细胞形成，促进动脉粥样硬化。在心肌缺血再灌注损伤中，抑制CD36活性（如SSO）可纠正心脏代谢紊乱。GLP-1受体激动剂艾塞那肽通过调节心肌底物利用，改善缺血再灌注后心脏功能。在糖尿病心肌病中，减少CD36的肌膜分布可限制LCFA摄取，减轻心肌脂毒性，改善心脏功能。
4.2 调和CD36缺陷与心血管风险增加之间的矛盾关系
尽管CD36缺陷患者（CD36-D）表现出更高的动脉粥样硬化性CVD风险，但这并不矛盾，因为CD36的功能具有多重性和情境依赖性。完全或严重CD36缺陷损害心脏和骨骼肌的生理性脂肪酸摄取，可能促进代谢应激和代偿性血脂异常。CD36参与凋亡细胞清除、组织修复和血管稳态，因此无差别抑制可能破坏保护性过程。CD36缺陷的临床表型因完全或部分缺陷以及人群背景而异，亚洲人群患病率较高。因此，CD36缺陷与ASCVD的关联可能反映系统性代谢紊乱和CD36保护功能的丧失，而非简单的线性减少。细胞特异性或部分调节CD36比完全抑制更可能实现治疗获益。
