编辑摘要
中性粒细胞会释放细胞外陷阱（NETs），这些陷阱由解折叠的DNA、组蛋白和抗菌分子构成，用于捕获和杀死病原体。Tsansizi等人研究了他们在NETs中观察到的分支DNA结构的形成和功能。RAD51是一种参与DNA修复过程中类似DNA结构形成的分子，它在NETs中的一些分支结构的形成中发挥了作用。在小鼠实验中，通过阻断DNA分支来破坏NETs不仅没有改善肺部真菌感染的结果，反而使情况变得更糟。抑制DNA分支导致NETs的整体完整性降低，使得染色质在血液中的含量增加，并更广泛地激活了免疫细胞，而不是将炎症限制在肺部。——Sarah H. Ross
引言
组织感染会通过检测和释放炎症物质引发局部炎症。在维持局部组织激活的同时防止潜在的系统性激活的分子和细胞机制尚不清楚。中性粒细胞是主要的抗菌吞噬细胞，它们被招募到感染部位，并通过释放细胞外陷阱（NETs）来保护宿主。这些NETs是由染色质和抗菌蛋白组成的网状结构，能够捕获和中和病原体。除了捕获微生物外，NETs还具有促炎作用，NETs的异常释放可能会导致炎症性疾病。NETs具有独特的染色质结构，其特征是大型且高度分支。这种结构组织是如何维持的，以及它如何影响免疫反应，目前了解甚少。
研究背景
RAD51通过生成称为Holliday连接物的分支染色质中间体来促进同源DNA重组修复。RAD51在免疫和中性粒细胞生物学中的作用尚未被充分探索。在这项研究中，我们调查了RAD51是否参与生成分支NET染色质纤维，以及分支NET结构的变化是否会影响炎症信号传导。我们利用成像技术、功能分析、实验模型和人类患者样本分析，研究了RAD51如何塑造NET结构并影响中性粒细胞与其他免疫细胞之间的通信，从而在空间上将免疫激活限制在特定区域。
结果
在人类和中性粒细胞中分别敲低RAD51后，产生的NETs的染色质分支较少，且更不稳定，更容易被血浆内切酶降解。这些NETs还容易被GEN1和RuvC等解聚酶破坏，因为这些酶作用于染色质分支。不同的NET诱导信号对RAD51的调控程度不同，从而生成稳定性各异的NETs。我们原本预计，在体内抑制RAD51会由于NETs清除速度加快而减少炎症病理。然而，NETs的不稳定反而导致血液中促炎性染色质的快速积累，触发单核细胞的异常激活并诱导白细胞介素-6（IL-6）的产生。尽管肺源性细胞因子（如IL-1β和IL-5）的水平降低，但系统性的IL-6增加却加剧了Th2和Th17类型的炎症以及嗜酸性粒细胞的增多，并加重了黏蛋白的产生和气道阻塞。此外，人类曲霉病患者的外周血浆中游离DNA水平升高，这与IL-6和嗜酸性粒细胞趋化因子eotaxin的水平相关。
结论
本研究表明，RAD51介导的DNA分支是NET结构和炎症活性的调节因素。通过控制细胞外NET染色质的组织和稳定性，RAD51决定了NET引起的炎症是局限于局部还是发展为异常的全身性炎症。局部炎症调节功能的丧失可能与IL-6依赖的嗜酸性粒细胞轴有关，这可能适用于过敏性和嗜酸性粒细胞哮喘。我们的发现提供了一个将染色质动态、先天免疫和炎症性疾病联系起来的概念框架。理解和调控控制NET结构的途径可能为调节病理性炎症提供新的机会。
