记忆B细胞对于由遭遇的病原体和疫苗诱导的长期免疫至关重要。记忆B细胞库内的功能多样性是通过记忆B细胞与其发育和驻留的环境之间的相互作用建立的。本综述将讨论关于微环境中遇到的细胞因子在调节记忆B细胞转录组（transcriptomic）、表观遗传（epigenetic）和表型（phenotypic）特性中的作用的新见解。具体来说，将重点关注干扰素（interferon）如何在慢性病毒感染、自身免疫和癌症中引发独特的记忆B细胞亚群上调。理解记忆B细胞特性如何在干扰素引发的记忆B细胞亚群中建立和维持，以及记忆B细胞表型如何与功能相关，可能有助于为广泛的免疫病理学设计新疫苗和诊断程序。
**1 引言**
体液免疫系统的一个基本优势是在再次暴露于先前遇到的病原体时能够产生强烈的二次免疫应答。这种免疫记忆由长寿命浆细胞和记忆B细胞控制。记忆B细胞是抗原经历过的B细胞的静息群体，在抗原暴露时可快速再激活以驱动病原体清除。记忆B细胞池的异质性体现在其起源、表型和表观基因组身份上。与疫苗和急性病毒感染相关的典型记忆B细胞亚群的特征已较明确，但在慢性病毒感染、癌症和自身免疫等失调免疫环境中出现的记忆B细胞亚群尚未被充分理解。最近的研究表明，记忆B细胞池的多样性是通过记忆B细胞与更广泛的免疫环境之间的相互作用建立的。本综述将重点讨论干扰素（interferon）在驱动新型记忆B细胞亚群出现中的作用，以及这些亚群在多种病理中的共同特征，从而为设计新疫苗、治疗和诊断程序提供关键信息。
**2 记忆B细胞形成**
**2.1 T细胞依赖的记忆B细胞发育**
记忆B细胞在初次抗原遭遇中由初始B细胞生成。在T细胞依赖的反应中，B细胞通过BCR激活，随后迁移至T-B细胞区边界，通过MHC-II呈递抗原给CD4+ T细胞，促进B细胞增殖和分化。大多数记忆B细胞来源于生发中心（germinal center, GC），其中B细胞经历亲和力成熟。生发中心暗区中，激活诱导脱氨酶（activation-induced deaminase, AID）引入体细胞高频突变，而亮区中高亲和力B细胞通过阳性选择存活。生发中心B细胞上调Blimp-1分化为浆细胞，或上调记忆B细胞程序。Bcl6下调以及Bach2抑制mTORC1和c-Myc活性与记忆前体形成相关。此外，部分记忆B细胞可在生发中心外形成，这些细胞主要为IgM+，携带较少体细胞突变。Notch2信号在生发中心非依赖的记忆B细胞形成中发挥作用，通过增强BCR信号和CD21表达驱动该过程。
**2.2 无T细胞辅助的记忆B细胞发育**
B细胞激活可在无CD4+ T细胞相互作用下发生，由BCR交联、TLR刺激和细胞因子信号驱动。这些激活的B细胞可形成记忆，在免疫缺陷小鼠模型中可存活至少120天，并在二次感染中产生浆细胞和抗体反应。在免疫健全宿主中，T细胞非依赖的记忆B细胞可能受T细胞依赖反应产生的抗体反馈抑制，其整体作用尚不明确。
**2.3 记忆B细胞可划分为亚群**
记忆B细胞在表型和功能上高度异质。常见分类包括：人类中表达CD27和CD21的“典型”记忆B细胞；根据表面免疫球蛋白同种型区分的转换和未转换记忆B细胞；双阴性（double negative, DN）记忆B细胞（DN1、DN2、DN3），其中DN2为CD21?CXCR5?CD11c+，倾向于浆细胞分化；小鼠中根据CD80、PD-L2和CD73表达分类的双阳性/阴性记忆B细胞；以及“非典型”B细胞（也称年龄相关或组织样），表达CD11c和转录因子T-bet，下调CD21，在失调免疫环境中扩增。建立统一的分类方案需要识别不同免疫环境中功能相似的记忆B细胞群体。
**3 微环境中的细胞因子可调节记忆B细胞功能**
记忆B细胞与微环境中复杂的免疫和非免疫网络进行广泛通讯，细胞因子的合成和接收是关键方面。细胞因子可调节记忆B细胞在生发中心内的发育、类别转换和亲和力成熟，以及记忆B细胞群体的表型和功能。
**3.1 细胞因子调节B细胞命运和记忆B细胞功能**
多种细胞因子参与B细胞分化。IL-2促进记忆B细胞的免疫调节表型；IL-4促进B细胞存活和类别转换，并在生发中心中拮抗IL-21以利于记忆B细胞分化；IL-6阻断降低B细胞受体突变频率；IL-9通过诱导ZBTB18促进记忆B细胞前体存活、细胞周期退出和生发中心退出；IL-10增强B细胞存活、增殖、分化和向IgG4的类别转换；IL-21促进B细胞增殖和Bcl6上调，是生发中心建立所必需；IL-24抑制浆细胞命运；TNFα在类风湿关节炎中抑制记忆B细胞过度活化；I型干扰素与TLR刺激协同增强T细胞非依赖抗体反应，并驱动独特记忆B细胞亚群的出现；II型干扰素促进向IgG2的类别转换和T-bet+记忆B细胞形成。
**3.2 干扰素信号时相和强度的精确调控对有效免疫反应至关重要**
**3.2.1 急性和慢性病毒感染中的干扰素信号**
干扰素在1957年被首次描述，I型干扰素可抑制流感病毒复制。干扰素通过诱导干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes, ISGs）增强局部抗病毒防御。在MERS-CoV和SARS-CoV2患者中，存在持续性I型干扰素信号，且血清I型干扰素水平与病毒载量正相关。在慢性病毒感染（如HIV-1、HCV、CMV）中，PBMCs中的ISG上调是共同特征。在小鼠淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus, LCMV）模型中，急性感染时干扰素快速诱导且短暂，而慢性感染时干扰素信号延迟但持续高水平。
**3.2.2 自身免疫中的干扰素信号**
系统性自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮SLE、系统性硬化症、皮肌炎、干燥综合征、类风湿关节炎）患者血清中干扰素升高，PBMCs中ISG上调，且与疾病严重程度相关。干扰素在驱动有效和致病性免疫反应中的双重作用使ISG特征的解释复杂化。在慢性干扰素信号相关的免疫环境中，记忆B细胞区室发生广泛重塑。
**3.3 T-bet+记忆B细胞由II型干扰素引发以响应先天样刺激**
T-bet+记忆B细胞（也称为“年龄相关”、“衰竭”、“组织样”或“非典型”）在疟疾、自身免疫、年龄相关免疫缺陷、慢性病毒感染和某些癌症中扩增。这些细胞表达转录因子T-bet，下调CD27（人类）和CD21，上调CD11c。最初被认为功能失调，但后来发现它们是专门化的亚群，可在无BCR刺激下被激活。
**3.3.1 T-bet+记忆B细胞通过TLR7和TLR9激活**
T-bet+记忆B细胞上调TLR，并对TLR7/9刺激产生强烈反应，驱动增殖、浆细胞分化和抗体分泌。在SLE中，TLR7介导的信号级联可能解释B细胞过度活跃。
**3.3.2 T-bet+记忆B细胞发育依赖于干扰素-γ**
T-bet+记忆B细胞形成依赖于BCR信号、TLR7/9刺激和干扰素-γ（IFN-γ）接受的协同效应。IFN-γ可直接驱动T-bet表达，BTK1信号缺失可减少T-bet+记忆B细胞形成。
**3.3.3 T-bet+记忆B细胞功能未受损**
T-bet+记忆B细胞具有抗原呈递功能，可上调CCR7迁移至T-B细胞区边界，与CD4+ T细胞相互作用稳定生发中心反应。在HIV和CMV中，CXCR4和CXCR5下调而CXCR3和CXCR6上调，驱动迁移至外淋巴组织。此外，T-bet+记忆B细胞可分泌细胞因子如IL-10、IL-4和TNF。在急性感染和重复疫苗接种中，FcRL5+T-bet+记忆B细胞（效应样记忆B细胞）通过代谢和表观基因组机制，准备产生高亲和力中和抗体，并可快速分化为抗体分泌细胞。因此，T-bet+记忆B细胞应被视为适应先天样刺激的典型记忆B细胞群体。
**3.4 I型干扰素驱动具有未知功能能力的独特记忆B细胞亚群的出现**
在慢性感染模型LCMV-Docile中，存在不表达T-bet但广泛上调ISGs的记忆B细胞亚群，其形成依赖于B细胞内在的IFNAR信号。在人类多种病理（如干燥综合征、类风湿关节炎、结核病、糖尿病）的PBMCs中，也存在类似的干扰素特征。在SLE小鼠模型中，TLR7可驱动B细胞内在I型干扰素产生，形成正反馈环路。人类SLE患者中，TLR7和TLR9上调与干扰素-α水平相关。记忆B细胞中I型干扰素的自分泌信号可能参与干扰素特征的建立和维持。
**3.5 同一炎症环境中不同信号如何引发记忆B细胞**
在慢性LCMV感染中，I型和II型干扰素引发的记忆B细胞同时发展，但具有不同发育轨迹。在SLE中，存在同时表达T-bet和CXCR3的记忆B细胞群体，可能由干扰素-γ和干扰素-β共同引发。B细胞中CXCR5下调而CXCR3上调在类风湿关节炎中也有观察。不同记忆B细胞亚群可能因定位差异而出现，例如T-bet+记忆B细胞通过CCR7上调与T细胞在T-B区边界相互作用，但其发育位点尚不明确。
**4 肿瘤微环境的特定生态位驱动记忆B细胞亚群的出现和扩增**
肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）由细胞和非细胞成分组成，免疫细胞功能受细胞间相互作用和旁分泌信号调节。干扰素在TME中具有高度上下文依赖性功能，可增强免疫细胞活化，但持续信号可导致树突状细胞和T细胞功能障碍。记忆B细胞浸润是抗癌免疫的关键组成部分，常与良好预后相关。
**4.1 抗肿瘤免疫中记忆B细胞表型受干扰素驱动的三级淋巴结构形成影响，并与预后相关**
**4.1.1 三级淋巴结构形成**
在TME中，B细胞可组装成三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures, TLS），其中异位生发中心可形成。空间转录组学在鼻咽癌中鉴定出干扰素是TLS形成的分子驱动因素，它通过促进CXCL9产生驱动T细胞募集。在肺癌中，I型干扰素诱导LTα产生，刺激基质细胞分泌CXCL13和CXCL5，驱动B细胞募集，并直接或间接刺激趋化因子分泌促进免疫细胞聚集。
**4.1.2 三级淋巴结构形成与临床结局的关联**
TLS中的生发中心形成和抗体分泌细胞与强抗肿瘤T细胞反应和免疫治疗良好反应相关。FcRL4+肿瘤相关记忆B细胞中，表达高T细胞共激活基因的亚群可预测较长生存期，而低体细胞突变的FcRL4+记忆B细胞与疾病进展和不良结局相关。
**4.2 表型相似但功能不同的记忆B细胞群体可预测患者生存和治疗反应**
肿瘤驻留的FcRL4+记忆B细胞与慢性病毒感染中的T-bet+记忆B细胞具有相似性，下调CD27和CD21，上调CD11c并表达ZEB2和T-bet。
**4.2.1 与不良预后相关的两种FcRL4+记忆B细胞亚群**
单细胞泛癌筛查发现，与不良预后相关的FcRL4+记忆B细胞显示炎症诱导的应激反应，包括热休克基因上调和BCR反应性降低。该亚群可进一步分为检查点阳性和阴性群体，检查点阳性记忆B细胞可抑制T细胞功能。在肝细胞癌中，非转换的T-bet+CD11c+记忆B细胞表达PD-L1、CD26和颗粒酶B，具有调节样表型，可抑制外周B细胞和T细胞共刺激。
**4.2.2 与良好预后相关的部分FcRL4+记忆B细胞**
肿瘤相关非典型B细胞（FcRL4+）具有抗肿瘤特性，表达高CD80、CD86、FAS，上调IFNGR1、CXCR3、CCR1，并富集抗原加工呈递和共刺激相关基因，位于CD4+ T细胞附近，可能增强抗原呈递。在鼻咽癌中，CD20+FcRL4+ B细胞可交叉呈递抗原给CD8+ T细胞，该过程由II型干扰素促进。轨迹分析表明，肿瘤相关非典型B细胞可能是记忆B细胞亚群中的终末状态。
**4.3 记忆B细胞对I型干扰素的反应可能增强抗肿瘤免疫**
在多种癌症类型中，存在不表达T-bet但上调ISGs的记忆B细胞群体，可能代表I型干扰素引发的记忆B细胞。在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和肺癌中，发现表达干扰素相关检查点分子TIM-1的B细胞，TIM-1+ B细胞在治疗初治患者中富集，且与检查点阻断后下调相关。在小鼠模型中，抗TIM-1抗体与STING激动剂联合应用可重塑TME，增强B细胞反应性和CD8+ T细胞介导的抗肿瘤反应。表明B细胞对I型干扰素的反应性在抗肿瘤免疫中起关键作用。
**5 记忆B细胞的分子调控：为治疗益处重塑记忆B细胞特性**
记忆B细胞形成受转录因子和表观遗传修饰因子协同调控。功能不同的记忆B细胞亚群与独特的转录因子和染色质景观相关，这些差异构成了表型和功能特异性的基础。
**5.1 表观遗传重塑是B细胞功能的基础**
与初始B细胞相比，记忆B细胞具有更多开放染色质区域，特别是与浆细胞分化和生发中心形成相关的基因座。这些变化可追溯到B细胞激活时的染色质重塑。生发中心驱动的染色质重塑使生发中心来源的记忆B细胞具有更强的增殖、GPCR介导的信号和细胞因子反应能力。表观遗传修饰因子（如MOZ、HELLS、EZH2）的缺失可促进记忆B细胞标志物的过早上调或生发中心外途径相关表型的扩增。
**5.1.1 X染色体上的表观遗传失调可能解释SLE B细胞的功能改变**
SLE中X染色体失活失败导致X连锁基因（如Tlr7、CXorf21、IRAK1）异常高表达，可能加剧TLR7介导的干扰素产生和ISG特征上调。
**5.2 记忆B细胞的特征和功能在其发育轨迹早期被表观遗传印记**
微环境在驱动表观遗传重编程中起重要作用。T细胞依赖和非依赖刺激下B细胞的甲基化谱不同，T细胞非依赖刺激导致更多CpG超甲基化，对应功能缺陷。这表明B细胞激活早期接收的微环境信号（包括T细胞衍生信号、PRR识别和细胞因子谱）在重塑B细胞表观基因组中起关键作用。
**5.2.1 记忆B细胞重塑需要早期干预或二次抗原遭遇**
在LCMV-Docile感染小鼠中，早期阻断I型干扰素信号可重塑记忆B细胞表观基因组并改变亚群比例，但晚期干预无效。在SARS-CoV-2感染中，记忆B细胞在疫苗接种后可重新分化为不同表型，表明二次抗原暴露可诱导可塑性。因此，治疗干预可通过适时操作关键信号窗口来塑造记忆B细胞区室。
**5.3 局部环境线索参与记忆B细胞特性的决定**
不同记忆B细胞亚群可能占据不同生态位，导致不同的细胞间相互作用和旁分泌信号，从而驱动不同表观遗传特征。组织驻留记忆B细胞（如肺驻留）与循环群体不同，其表型可能归因于局部环境刺激。在流感感染中，肺部存在持续生发中心反应，驱动交叉反应性记忆B细胞富集。然而，大部分肺驻留记忆B细胞起源于纵隔淋巴结和脾脏，表明B细胞在进入组织后可能被重塑。
**5.4 B细胞功能、表观基因组和疾病状态微环境可通过代谢编程调节**
记忆B细胞具有低能量需求，维持依赖于线粒体自噬。记忆B细胞携带更高的血红素特征，增加线粒体功能和氧化磷酸化，为浆细胞分化做准备。在SLE中，CD27+IgD+记忆B细胞向浆细胞分化与mTORC1激活和糖酵解增加相关，而CD27?IgD?记忆B细胞通过AMP激活蛋白激酶抑制mTORC1。FcRL5+T-bet+记忆B细胞稳定上调线粒体活动相关程序，快速分化为抗体分泌细胞。重复mRNA疫苗接种诱导两种代谢不同的T-bet+记忆B细胞群体，其中表达CD85j的群体更类似于慢性感染诱导的T-bet+细胞。干扰素可诱导代谢重编程，如I型干扰素增强糖酵解，II型干扰素促进有氧糖酵解，这些代谢变化可能通过影响染色质可及性来驱动记忆B细胞表观遗传差异。
**6 结论**
记忆B细胞是高度异质的群体，不同疾病背景下独立鉴定的亚群命名不一致，阻碍了共同特性的识别。建立统一的亚群定义对于跨疾病情境识别共享群体至关重要。通过整合来自不同疾病状态的记忆B细胞数据集，可揭示其出现的驱动因素，并发现调节B细胞功能的分子靶点。理解细胞因子和疾病状态微环境如何改变记忆B细胞，可考虑将记忆B细胞重塑作为失调免疫环境中潜在的治疗干预手段。记忆B细胞异质性既是挑战也是免疫学优势，充分利用其多样性将有助于实现诊断和治疗目的。
