•翻译后修饰（PTMs）在前列腺癌（PCa）中协调雄激素受体（AR）信号传导、染色质重塑和致癌途径。
•磷酸化、乙酰化、甲基化和泛素化驱动 PCa 进展。
•新兴的 PTMs 将代谢重编程与去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和治疗抵抗联系起来。
•PTM 网络调节抗雄激素抵抗、免疫抑制和可塑性。
•靶向 PTM 的策略可能支持晚期前列腺癌的精准治疗。
引言
前列腺癌（PCa）是全球诊断率最高的恶性肿瘤之一，并且仍然是男性癌症相关死亡的第五大主要原因 [1], [2]。雄激素受体（AR）信号轴在 PCa 的起始和进展中起着中心作用，持续的 AR 激活已被认为是疾病发展的关键分子驱动因素。因此，抑制 AR 信号传导的雄激素剥夺疗法（ADT）仍然是复发性或转移性 PCa 的标准治疗。然而，尽管初期有治疗反应，大多数患者最终会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这是一种致死性阶段，其特征是在去势状态下肿瘤持续进展 [3]。
除了 AR 信号传导异常外，涉及癌基因和抑癌基因的遗传改变也通过多种致癌途径的失调，对前列腺肿瘤发生做出了巨大贡献 [4]。越来越多的证据还强调了表观遗传失调在 PCa 进展中的重要性。与基因突变不同，表观遗传改变并不改变 DNA 序列本身，但可以通过激活癌基因或沉默抑癌基因来深刻重塑转录程序，从而促进肿瘤进展 [5], [6]。
翻译后修饰（PTMs）代表了一层重要的表观遗传和蛋白质组学调节，通过对特定氨基酸残基进行共价修饰来调节蛋白质功能。这些修饰影响蛋白质的稳定性、定位、分子间相互作用和转录活性，最终影响多种细胞过程。在癌症中涉及的主要 PTMs 包括磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化、SUMO 化、糖基化和乳酸化。值得注意的是，乳酸化是一种于 2019 年首次报道的组蛋白修饰，已迅速成为将细胞代谢与表观遗传重塑和肿瘤进展联系起来的新调节因子 [7]。
近期研究表明，PTMs 在 PCa 进展期间广泛调节 AR 信号传导、致癌途径、染色质重塑和转录因子（TF）活性。此外，异常的 PTM 网络 increasingly 与晚期疾病中的治疗抵抗、谱系可塑性和免疫抑制有关。在本综述中，我们总结了理解 PTMs 在 PCa 进展中作用方面的最新进展，特别强调它们在 AR 信号传导、染色质动力学和致癌转录程序中的调节功能。我们进一步讨论了 PTMs 作为 PCa 管理中潜在生物标志物和治疗靶点的临床意义。图 1 展示了 PCa 中已识别的 PTMs 主要类别的概述。
磷酸化是最常见的 PTM 形式，涉及将磷酸基团添加到蛋白质内的特定氨基酸残基上。数据库记录了近 20,000 个已鉴定的磷酸化位点 [8]，其中丝氨酸（Ser）残基是最常修饰的靶点，其次是苏氨酸（Thr）和酪氨酸（Tyr）。蛋白质磷酸化是一个由磷酸酶或去磷酸化酶调节的可逆过程，在调节蛋白质构象和功能方面起着关键作用。这种动态修饰使蛋白质能够在活性和非活性状态之间切换，从而调节基本的细胞过程。
乙酰化是一种广泛的 PTM，调节细胞过程。赖氨酸（Lys）、Ser 和 Thr 残基是蛋白质乙酰化的主要位点。对乙酰化 Lys 残基的识别由专门的阅读蛋白介导，特别是溴结构域和额外终止（BET）家族，包括 BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT。此外，据报道 BRD4 与 PCa 的不良临床结局密切相关 [9]。乙酰化这种 PTM 已被报道调节多种基本细胞过程，包括转录调节、自噬、细胞周期进展和分化，其失调与各种癌症标志有关 [10], [11]。
磷酸化是调节 PCa 中 AR 活性研究最广泛的 PTMs 之一。在已鉴定的磷酸化位点中，N 端结构域（NTD）内的 Ser81 是特征最明确的。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族的成员，包括 CDK1、CDK2、CDK5 和 CDK9，均已被报道在 Ser81 处磷酸化 AR，从而增强 AR 稳定性、转录活性和 PCa 进展 [12], [13], [14], [15]。在机制上，AR 招募蛋白质磷酸酶 1α（PP1α），促进正转录延伸因子 b（P-TEFb）的动员以及随后的 CDK9 介导的 AR 在 Ser81 处的磷酸化。pSer81 水平的增加进一步增强了 p300 的招募、组蛋白乙酰化和 BRD4 的结合，最终建立了一个维持 AR 依赖性转录的正反馈回路 [16]。近期研究进一步表明，Ser81 磷酸化选择性地增强由 AR-V7 驱动的促转移转录程序，而 CDK9 抑制通过阻断 Ser81 磷酸化来抑制 AR-V7 介导的转移 [17]。除了 Ser81 外，其他几个磷酸化位点也发挥不同的生物学功能。PIM1 介导的 Ser213 磷酸化与侵袭性和激素难治性 PCa 有关 [18]。相反，Ser815 的磷酸化抑制 AR 核转位和反式激活，同时减少 AKT 在 Ser473 处的磷酸化 [19]。同样，p38 和 JNK 介导的 Ser650 磷酸化抑制 AR 核定位并限制 PCa 生长 [20]。
乙酰化在调节 AR 激活和稳定性方面也起着关键作用。AR 铰链区内的三个保守赖氨酸残基，Lys630、Lys632 和 Lys633，被赖氨酸乙酰转移酶（KATs）包括 p300 和 p300/CBP 关联因子（PCAF）乙酰化 [21]。这些残基的突变消除了雄激素诱导的 AR 激活，表明这些位点的乙酰化是配体依赖性 AR 信号传导所必需的 [22]。p300 介导的乙酰化通过抑制多泛素化和蛋白酶体降解来增强 AR 稳定性，同时促进转录共激活因子的招募，从而支持 PCa 细胞存活和增殖 [23]。Tat 相互作用蛋白 60（Tip60）是 MYST 乙酰转移酶家族的一员，也在这些赖氨酸残基上进行乙酰化，并在雄激素剥夺条件下促进 AR 核转位。一致的是，Tip60 敲低抑制 AR 阳性 PCa 细胞的增殖并诱导 G1 细胞周期阻滞 [24]。另一个重要的 KAT，阻滞缺陷蛋白 1（ARD1），通过促进 AR 与靶基因启动子的结合来增强 AR 介导的转录和致瘤性 [25]。ARD1 介导的 AR 在 Lys618 处的乙酰化通过促进 AR-HSP90 复合物的解离来促进 AR 激活，而 Lys618 被 Arg 替代则损害 AR 核转位并抑制 PCa 细胞生长 [26]。
致癌信号通路的磷酸化依赖性激活是 PCa 进展的主要驱动因素。在这些通路中，PTEN/PI3K/AKT 信号在调节肿瘤生长、存活、代谢和炎症反应中起着中心作用。PTEN 在约 20% 的前列腺肿瘤中缺失或突变 [27]，通过去磷酸化磷脂酰肌醇 -3,4,5-三磷酸（PIP3）来负向调节 PI3K/AKT 信号。PTEN 缺失导致 PIP3 积累以及随后的通过 PDK1 招募依赖磷酸化的 AKT 激活。活化的 AKT 进一步磷酸化多个下游效应因子，包括 FOXO1、WEE1、GSK3β 和 mTOR，从而促进细胞增殖、存活、蛋白质合成和转移进展 [28]。
CDK4/6-RB 轴是另一个关键参与 PCa 进展的依赖磷酸化的通路。在与 cyclin D 结合后，CDK4/6 磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（RB），导致 E2F 转录因子的释放和与细胞周期进展相关基因的激活 [29]。近期证据进一步揭示了 RB 调节中磷酸化和泛素化之间的串扰。TRIM28 促进 CDK4/6-磷酸化 RB 的泛素化和降解，而 SETDB1 保护磷酸化 RB 免受降解。因此，联合抑制 CDK4/6 和 SETDB1 已被提议作为一种潜在的抑制 PCa 生长的治疗策略 [30]。
JAK/STAT3 信号的异常激活在 PCa 中也经常观察到。STAT3 在 Tyr705 处的磷酸化促进涉及增殖、侵袭、迁移、糖酵解和凋亡抵抗的基因转录 [31], [32]。此外，STAT3 的非经典激活可以通过 PTM 串扰介导。MicroRNA-424 抑制 E3 泛素连接酶 COP1，从而减少 STAT3 泛素化并维持 STAT3 信号活性，这可能代表 PCa 中的一个潜在治疗靶点 [33]。乙酰化也有助于 Wnt/β-catenin 通路的激活。PCAF 介导的 β-catenin 乙酰化增强其稳定性和转录活性，从而促进涉及 PCa 进展的下游致癌靶点的表达 [34]。
组蛋白磷酸化和乙酰化在 PCa 进展期间的染色质重塑和转录激活中起着关键作用。PRK1 介导的组蛋白 H3 在 Thr11 (H3T11) 处的磷酸化通过增强 JMJD2C (KDM4C) 介导的去甲基化来促进 AR 依赖性转录，从而促进肿瘤细胞增殖 [35]。相应地，PRK1 的抑制会抑制 AR 驱动的转录活性和肿瘤生长。此外，ACK1 介导的组蛋白 H4 在 Tyr88 (H4Y88) 处的磷酸化增加了 AR 启动子区域的 H3K4me3 水平并增强 AR 转录。使用 (R)-9bMS 药理学抑制 ACK1 可减少 AR 和 AR-V7 表达并抑制 CRPC 进展 [36]。
组蛋白乙酰化是 CRPC 中染色质可及性和增强子活性的另一个关键调节因子。CBP/p300 介导的启动子、增强子和超级增强子处的 H3K27 乙酰化 (H3K27ac) 促进致癌基因的转录激活 [37], [38]。升高的 H3K27ac 水平特别富集在驱动 CRPC 相关转录程序的超级增强子区域。乙酰化组蛋白进一步招募 BET 家族蛋白如 BRD4，从而维持转录延伸和致癌信号传导。因此，靶向 CBP/p300 或 BET 蛋白已成为克服 CRPC 进展和治疗抵抗的有前景的治疗策略 [38], [39]。
PTMs 广泛调节 PCa 进展中多个转录因子（TFs）的活性、稳定性和转录功能。其中，p53 是晚期 PCa 中最常突变的抑癌基因之一 [40]。作为一种 TF，p53 调节涉及细胞周期阻滞、凋亡和衰老的基因 [41]。据报道，突变型 p53 在 Ser15 处的磷酸化增强其稳定性和 DNA 结合活性，可能减弱其促肿瘤效应并在 PCa 细胞中诱导凋亡 [42]。此外，在抑制 I 类 HDAC 后，p53 在 Lys373 和 Lys382 处的乙酰化增强 p53 与 p21 和 Bax 启动子的结合，导致 LNCaP 细胞中 G0/G1 阻滞和凋亡 [43]。
HOXB13 是一种谱系相关的同源框 TF，也在 PCa 中经历广泛的 PTM 介导的调节 [44]。CBP/p300 介导的 HOXB13 在 Lys13 处的乙酰化促进涉及 AR 信号传导、血管生成和 CRPC 进展的超级增强子相关基因的表达 [45]。此外，DNA 损伤诱导的 HOXB13 乙酰化增强应激反应信号传导，而 Lys13 的突变损害 DNA 损伤反应并增加细胞死亡，表明在 CRPC 中联合使用 CBP/p300 抑制和 DNA 损伤疗法具有潜在的治疗价值 [46]。除了乙酰化外，mTOR 介导的 HOXB13 在 Thr8、Thr41 和 Ser31 处的磷酸化增强其与 E3 连接酶 SKP2 的相互作用并进一步促进致癌活性 [47]。
Kruppel 样因子（KLFs）表现出由乙酰化介导的上下文依赖性功能切换。TGF-β 诱导的 KLF5 在 Lys369 处的乙酰化改变其转录复合物并将其增殖功能转化为抗增殖作用 [48]。然而，PTEN 缺乏诱导的 KLF5 乙酰化也通过 TNF-α 分泌和 FGF9-FGFR1 信号激活与促肿瘤炎症信号有关 [49]。同样，KLF6 的乙酰化通过反式激活 p21 和以 p53 非依赖性方式抑制细胞增殖来发挥抑瘤作用 [50]。
NKX3.1 是一种前列腺特异性同源框 TF，受到依赖磷酸化的泛素化和降解的严格调节 [51]。TNF-α 和白细胞介素 -1β等炎症细胞因子通过 Ser185、Ser195 和 Ser196 处的磷酸化促进 NKX3.1 降解，随后触发泛素化和蛋白酶体降解 [52]。DYRK1B 介导的 Ser185 磷酸化同样使 NKX3.1 不稳定并有助于 PCa 进展 [53]。相反，NKX3.1 可以通过增强乙酰化来稳定 p53，并通过促进 ATM 激活来加强 DNA 损伤反应，进一步支持其在 PCa 中的抑瘤作用 [54], [55]。
MYC 家族 TFs 也受磷酸化调节。PKCζ介导的 c-Myc 在 Ser373 处的磷酸化抑制其转录活性并抑制 PCa 细胞生长、侵袭和转移 [56]。FOXA1 同样受 PTMs 调节。CDK12 介导的 FOXA1 在 Ser234 处的磷酸化增强其转录活性，并通过上调下游致癌靶点促进 PCa 细胞存活和增殖 [57]。
章节摘要
功能特性
甲基化是一种主要的 PTM，通过向特定氨基酸残基（主要是赖氨酸（Lys）和精氨酸（Arg））添加甲基基团，发生在组蛋白和非组蛋白上。组蛋白甲基化通常发生在 H3K4、H3K9、H3K27、H3K36 和 H4K20，它们在染色质调节和基因转录中都起着重要作用 [58]。Lys 残基可以发生单甲基化、二甲基化或三甲基化（me1, me2 和 me3），而 Arg 残基可以被单甲基化修饰，
功能特性
泛素化是一种主要的 PTM，涉及泛素（Ub）与底物蛋白上赖氨酸残基的共价结合。这个过程由泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）依次介导，而去泛素化酶（DUBs），包括泛素特异性蛋白酶（USPs），则逆转这种修饰 [85]。根据泛素连接类型的不同，泛素化可以调节蛋白质降解、稳定性，
乳酸化
乳酸化是一种近期鉴定的 PTM，将代谢重编程与癌症中的表观遗传和转录调节联系起来。Zhao 等人于 2019 年首次报道，乳酸化与 Warburg 效应密切相关，在这种效应中，肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下也优先将葡萄糖转化为乳酸 [7]。
全蛋白质组学分析已在涉及染色质的核蛋白和胞质蛋白中鉴定出广泛的赖氨酸乳酰化（Kla）修饰。翻译后修饰（PTMs）的见解与意义。PTMs 在前列腺癌（PCa）进展中起着至关重要且动态的作用，其方式类似于介导致癌信号转导以及调节癌基因活性、转录和蛋白稳定性。表 1 中展示了关于转录因子（TFs）特定位点的 PTMs 及其影响的主要报告。可以从当前关于 PCa 相关 PTMs 的发现中总结出几个共同主题。首先，特定的 PTMs 可以持续增强跨越多个蛋白靶标的致癌信号。一个显著的例子。结论。前列腺癌（PCa）进展受相互连接的 PTM 网络调节，这些网络影响雄激素受体（AR）信号、染色质重塑、致癌通路、转录因子（TFs）活性、蛋白稳定性、治疗抵抗和免疫抑制。包括磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化和 SUMO 化在内的既定 PTMs，在调节 AR、组蛋白、TFs 和主要信号通路等关键驱动因子方面具有明确的作用，而与代谢相关及新兴的 PTMs（如乳酰化）。
