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Science找到衰老和疾病的“热点”:脑细胞如何修复DNA的奥秘

神经元缺乏复制其DNA的能力,因此它们一直在努力修复对其基因组的损害。现在,Salk研究所科学家的一项新研究发现,这些修复不是随机的,而是着重于保护似乎在神经识别和功能中起关键作用的某些遗传“热点”。

这项发现发表在2021年4月2日的Science杂志上,提供了有关衰老和神经退行性病变遗传结构的新见解,并指出了针对阿尔茨海默氏症,帕金森氏症和其他与年龄有关的痴呆症等疾病的潜在新疗法。

该论文的通讯作者,Rusty Gage教授说:“这项研究首次表明,神经元在修复方面会优先考虑基因组的各个部分。这些发现改变我们看待与年龄有关的许多神经系统疾病的方式,并有可能探索将DNA修复作为一种治疗方法的潜力。”

与其他细胞不同,神经元通常不会随着时间的推移而自我取代,使其成为人体内寿命最长的细胞之一。它们的寿命使随着年龄的增长修复DNA中的损伤变得更加重要。随着年龄的增长,神经元进行这些基因修复的能力会下降,这可以解释为什么人们会患上与年龄有关的神经退行性疾病,例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。

为了研究神经元如何维持基因组健康的,研究人员开发了一种称为“修复序列”的新技术。该团队从干细胞中产生神经元,并加入合成核苷(一种分子,这些分子可作为DNA的组成部分)。这些人造核苷可通过DNA测序发现并成像,显示神经元在哪里修复被正常细胞过程破坏的DNA。

研究人员预期会看到一些优先修复,但是令他们惊讶的是,神经元对保护基因组某些部分的关注程度特别高。

“我们所看到的是难以置信清晰的修复区域;非常集中的区域,大大高于背景水平,位于这些‘热点’上的蛋白质与神经退行性疾病有关,而且这些部位也与衰老有关。”

作者发现了大约65,000个热点,覆盖了大约2%的神经元基因组。然后,他们使用蛋白质组学方法来检测在这些热点处发现了的蛋白质,结果确定了许多是与剪接相关的蛋白质。当这些细胞用DNA破坏剂处理后,这些位点中的许多似乎很稳定,并且发现最稳定的DNA修复热点与这些位点密切相关。

先前的研究集中在鉴定遭受基因破坏的DNA片段上,而这项研究是研究人员第一次寻找基因组被集中修复的地方。

“我们从寻找损坏转变为寻找修复,这就是为什么我们能够找到这些热点的原因。” “这确实是一种新的生物学,最终可能会改变我们对神经系统中神经元的理解,而我们了解得越多,就越能够开发针对年龄相关疾病的疗法。”

Gage补充说:“了解基因组中哪些区域容易受到损害是我们实验室非常激动人心的话题。我们认为Repair-seq将是一个强大的功能工具,有助于继续探索其他新方法来研究基因组完整性,特别是与衰老和疾病有关的基因组完整性。”


原文链接:

http://dx.doi.org/10.1126/science.abb9032

Incorporation of a nucleoside analog maps genome repair sites in postmitotic human neurons


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