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新理论旨在终结“癌症缺氧”之争


     

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图片:Joaquin Espinosa博士

科罗拉多大学医学院(CU)的一组研究人员最近发表了一篇论文,对缺氧在癌症发展中的作用提供了新的见解。CU癌症中心成员Joaquin Espinosa博士是这篇论文的通讯研究员,他希望这篇论文将有助于癌症更有针对性的治疗。

本月在Nature Communications杂志上发表的论文,Espinosa和其他团队,Zdenek Andrysik博士、Heather Bender博士、Matthew Galbraith博士,使用最先进的基因组学技术,以前所未有的细节绘制癌细胞对缺氧的反应,最终发现了关于缺氧诱导因子(HIF)如何影响癌细胞和肿瘤生长。

伟大的缺氧辩论

细胞对缺氧的适应是肿瘤生物学的一个基本特征,特别是在实体肿瘤中。

“大多数肿瘤无法生长,除非它们找到一种方法来诱导新血管的形成,为它们提供氧气和其他营养物质,”Galbraith解释说。“所以,在实体肿瘤内部,它们会在新血管形成之间经历间歇性的低氧期。”

过去的研究主要集中在缺氧对肿瘤生长的长期影响,一般将其定性为致癌或促癌。然而,其他研究表明,感知缺氧的因子,称为缺氧诱导因子(hypoxia inducible factors,简称HIFs),在某些情况下可以作为肿瘤生长的抑制因子。为了超越这个争议,Espinosa和他的同事们研究了缺氧时的即时急性反应。

Espinosa说:“我们采用了这个领域之前没有人使用过的尖端基因组学技术,使我们能够看到癌细胞在缺氧几分钟内发生的变化。”

这项技术使他们能够识别数百个缺氧诱导基因,这些基因在缺氧时很快被激活,它们是这一重要细胞反应的“第一反应者”。然后,他们在大量公开可用的数据集上使用计算生物学方法,来推断这些缺氧诱导基因在实验室培养的数百个癌细胞株和数百个癌症患者的肿瘤样本上的功能。

他们发现,当细胞缺氧时,它的第一反应是停止生长,以保存现有的营养物质和氧气。这意味着此时,缺氧会引起肿瘤抑制反应,主要是通过阻止新蛋白质的合成。只有在较长时间的缺氧后,肿瘤才开始生长和转移,因为细胞侵入邻近组织以寻找氧气。

Espinosa说:“关于这些诱导缺氧的因子是促进肿瘤生长还是阻止肿瘤生长,一直存在很多争论。”“我们得出的结论是,在某种程度上,每个人都是正确的。缺氧诱导因子可以通过早期阻止蛋白质合成来抑制肿瘤生长,但它们也可以通过促进癌细胞侵袭邻近组织的能力来促进肿瘤后期的生长。这取决于你什么时候看它。”

重要的是,HIFs诱导的肿瘤抑制和促进机制服从于药物干预。肿瘤抑制是由一种叫做mTOR的酶的抑制介导的,而mTOR又可以被用于癌症治疗的现有药物所抑制。“mTOR抑制剂可以模拟HIFs的肿瘤抑制作用,”Galbraith解释道。

另一方面,肿瘤的促进机制与细胞在长时间缺氧后对氧气的需要有关。通常,我们的细胞是由一种叫做细胞外基质的结构固定在一起的。然而,在缺氧较长一段时间后,HIFs会启动一组酶来降解细胞外基质,让癌细胞逃离缺氧的肿瘤。这导致癌细胞进入血液并扩散到原先健康的组织。

Espinosa说:“这些结果强调了开发低氧诱导酶抑制剂的重要性,这种酶可降解胶原蛋白和细胞外基质的其他成分。”

一份新的地图为靶向治疗提供了希望

Espinosa和他的团队希望他们的研究将指导未来疗法的发展,不仅能更好地靶向癌细胞本身,而且能在正确的时间靶向癌细胞的正确过程。尽管我们之前的理解可能导致癌症研究人员试图完全关闭缺氧反应,但CU团队的研究表明,只在特定时间靶向它可能是更好的。

Galbraith说:“人们一直试图用不同的治疗方法来针对低氧诱导因素,但这项研究表明,考虑到HIFs在缺氧的早期阶段可以抑制肿瘤,在应用这些治疗方法时可能需要谨慎。”

Espinosa补充说:“由于缺氧反应在某些情况下具有肿瘤抑制作用,而在其他情况下具有致癌作用,因此发表一份笼统的声明并不是一个好主意,相反,我们应该考虑的是缺氧对靶标的哪个方面的反应,这就是缺氧驱动入侵和转移的方面。”

这项研究在详细描绘癌细胞缺氧反应方面也具有突破性,Espinosa说,只有使用新技术才能实现。

“你们如何进行新发现?”Espinosa问道。“嗯,你使用新技术和新仪器,这是癌症中心一直非常支持的地方,确保共享资源有最新的仪器。”

Espinosa希望在未来看到研究人员使用他的团队创建的地图进行后续研究。

Espinosa说:“我想说,这是在绘制缺氧早期事件的决定性改进。它的美妙之处在于,一旦你有了一张好的土地地图,很多人都可以使用它。”


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