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Nat Immunol:造成免疫缺陷未知致病机制

原发性免疫缺陷,如严重的联合免疫缺陷病(SCID),发生在免疫系统不能正常工作时,导致对各种感染、自身免疫和癌症的易感性增加。其中大多数是遗传的,有潜在的遗传原因。TMDU的一个研究小组发现了一种新的疾病,它是由一种叫做AIOLOS的蛋白质突变引起的,这种蛋白质通过一种以前未知的致病机制,叫做异二聚体干扰heterodimeric interference)发挥作用。

被称为IKAROS锌指蛋白(IKZFs)的基因家族与淋巴细胞的发育有关,淋巴细胞是一种参与免疫反应的白细胞,这意味着这个家族的突变可能与免疫系统缺陷有关。到目前为止,大多数研究都集中在由IKZF1基因编码的IKAROS蛋白上,尽管IKAROS突变导致缺陷的潜在机制还不完全清楚。由IKZF3基因编码的IKZF家族的另一个成员——AIOLOS的突变现在也被发现导致遗传性免疫缺陷。除了自身功能不正常外,产生的突变蛋白还会干扰IKAROS蛋白的功能。

TMDU的研究人员在调查一个患者家族中观察到的先前未描述的遗传性B细胞缺乏症的原因时发现了这一新机制。在对所有蛋白质编码基因进行测序后,研究小组将研究重点放在了AIOLOS上,因为已知IKAROS是B细胞缺乏症的原因。他们发现,在这个家族中存在的变异形式的AIOLOS不仅不能正常工作,而且与一个不同于正常版本的蛋白质的DNA序列紧密结合。

他们继续使用一种小鼠模型,该模型含有在患者中发现的同等AIOLOS突变,以概述潜在的致病机制。AIOLOS和IKAROS结合在一起形成“异二聚体”。AIOLOS的突变形式保留了与IKAROS结合的能力,但随后干扰了IKAROS的正常功能,并导致异二聚体被招募到基因组的错误区域。

“这是一种新的致病机制,我们称之为异二聚体干扰,”主要作者Motoi Yamashita说。“异二聚体中的突变蛋白劫持了正常伴侣蛋白的功能。”

然后,研究小组通过删除突变体AIOLOS的二聚结构域,拯救了小鼠模型中的一些免疫功能。

“事实上,我们可以拯救小鼠模型的表型,这表明了一种潜在的治疗方法,”资深作者Tomohiro Morio说。“突变的AIOLOS蛋白中负责结合IKAROS的结构域的缺失可以改善在患者中观察到的免疫缺陷。”

异源二聚体干扰这一新的致病机制的发现,很可能有助于阐明许多其他疾病过程,如自身免疫和癌症发展,其中突变蛋白的作用方式相同。


原文:A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS


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