Nat Immunol：造成免疫缺陷未知致病机制

原发性免疫缺陷，如严重的联合免疫缺陷病（SCID），发生在免疫系统不能正常工作时，导致对各种感染、自身免疫和癌症的易感性增加。其中大多数是遗传的，有潜在的遗传原因。TMDU的一个研究小组发现了一种新的疾病，它是由一种叫做AIOLOS的蛋白质突变引起的，这种蛋白质通过一种以前未知的致病机制，叫做异二聚体干扰（heterodimeric interference）发挥作用。

被称为IKAROS锌指蛋白（IKZFs）的基因家族与淋巴细胞的发育有关，淋巴细胞是一种参与免疫反应的白细胞，这意味着这个家族的突变可能与免疫系统缺陷有关。到目前为止，大多数研究都集中在由IKZF1基因编码的IKAROS蛋白上，尽管IKAROS突变导致缺陷的潜在机制还不完全清楚。由IKZF3基因编码的IKZF家族的另一个成员——AIOLOS的突变现在也被发现导致遗传性免疫缺陷。除了自身功能不正常外，产生的突变蛋白还会干扰IKAROS蛋白的功能。

TMDU的研究人员在调查一个患者家族中观察到的先前未描述的遗传性B细胞缺乏症的原因时发现了这一新机制。在对所有蛋白质编码基因进行测序后，研究小组将研究重点放在了AIOLOS上，因为已知IKAROS是B细胞缺乏症的原因。他们发现，在这个家族中存在的变异形式的AIOLOS不仅不能正常工作，而且与一个不同于正常版本的蛋白质的DNA序列紧密结合。

“这是一种新的致病机制，我们称之为异二聚体干扰，”主要作者Motoi Yamashita说。“异二聚体中的突变蛋白劫持了正常伴侣蛋白的功能。”

然后，研究小组通过删除突变体AIOLOS的二聚结构域，拯救了小鼠模型中的一些免疫功能。

“事实上，我们可以拯救小鼠模型的表型，这表明了一种潜在的治疗方法，”资深作者Tomohiro Morio说。“突变的AIOLOS蛋白中负责结合IKAROS的结构域的缺失可以改善在患者中观察到的免疫缺陷。”

异源二聚体干扰这一新的致病机制的发现，很可能有助于阐明许多其他疾病过程，如自身免疫和癌症发展，其中突变蛋白的作用方式相同。

原文：A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS