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Nature子刊:参与肿瘤形成的关键信号通路

癌症与各种细胞信号通路的中断有关。其中一种名为“SUMOylation”的途径负责蛋白质的靶向修饰,决定诸如蛋白质寿命和在细胞内的位置等因素。“作为我们研究的一部分,我们发现了一种以前未知的癌症基因,它控制着这一关键的癌症信号通路,因此可以为新的癌症治疗提供一个目标。”Charité大学校园血液学、肿瘤学和癌症免疫学系主任、Max Delbrück分子医学中心(MDC)凯勒实验室组长Ulrich Keller博士说。

为了确定和描述这些中央控制机制,由Charité和歌德大学领导的一个研究小组系统地搜索了淋巴瘤(淋巴系统的癌症)中被发现的改变基因。研究人员利用小鼠模型,选择了一种“转座子系统”,这是一种利用移动DNA片段(称为转座子或“跳跃基因”)随机开关单个基因的工具,以研究它们对肿瘤发展的影响。“过去几年进行的大量大型测序研究已经产生了癌症基因组的详细特征,使用‘分子图’将潜在修改的复杂性和异质性可视化。然而,这些异常通常只发生在一小群患者身上,这使得对其重要性的任何解释都变得更加困难,”第一作者Markus Schick博士解释道,他是Charité血液、肿瘤学和癌症免疫学部门的团队负责人和首席研究员。他补充说:“我们的方法使我们能够识别许多以前未知的癌症基因——其中包括SENP6基因,大约三分之一的淋巴瘤患者都缺失了这种基因。在这一发现的基础上,我们建立了基因的运作机制,并制定了治疗策略。”

该基因在癌症病理中的作用此前尚未被了解。SENP6是由该基因编码的蛋白质,它从细胞内的其他蛋白质中去除SUMO修饰。通过这样做,它也控制了蛋白质之间的相互作用。研究小组证实,关闭SENP6会导致癌症的发展,这意味着它会起到肿瘤抑制因子的作用。在健康细胞中,SENP6在修复DNA损伤中起着关键作用。基因的缺失导致该功能受损。这导致DNA损伤的积累,最终促进癌症的发展。然而,在这项研究中,研究人员能够有效抑制SENP6丧失后的癌症生长。他们通过抑制PARP(一种参与修复DNA损伤的酶),使用已经获准用于治疗乳腺癌的药物来达到这一目的。“结合法兰克福的生化专业知识和柏林Charité的淋巴瘤和小鼠遗传学专业知识是这个项目成功的关键,”Stefan博士强调说,他的研究小组在歌德大学生物化学研究所II参与了描述SENP6蛋白的功能。

总结研究,Keller教授说:“我们的发现使我们能够将SENP6作为PARP抑制剂治疗后治疗成功的生物标志物。我们目前正在调查这里描述的机制是否也可能有助于淋巴瘤以外的癌症的发展。”他继续说:“个性化医疗的目标是开发出精确匹配个体患者具体需求的治疗方法。因此,下一步将进行临床研究,以测试这些抑制剂是否为以SENP6丧失为特征的癌症提供一种创新的、有针对性的治疗选择。还有一种选择是将它们作为联合治疗方案的一部分,这种方案目前仍然很少使用,但具有巨大的潜力,特别是当它们是根据单个患者的肿瘤生物学来选择的时候。”

Journal Reference:

Markus Schick, Le Zhang, Sabine Maurer, Hans Carlo Maurer, Konstandina Isaakaidis, Lara Schneider, Upayan Patra, Kathrin Schunck, Elena Rohleder, Julia Hofstetter, Apoorva Baluapuri, Anna Katharina Scherger, Julia Slotta-Huspenina, Franziska Hettler, Julia Weber, Thomas Engleitner, Roman Maresch, Jolanta Slawska, Richard Lewis, Rouzanna Istvanffy, Stefan Habringer, Katja Steiger, Armin Baiker, Robert A. J. Oostendorp, Cornelius Miething, Hans-Peter Lenhof, Florian Bassermann, Björn Chapuy, Matthias Wirth, Elmar Wolf, Roland Rad, Stefan Müller, Ulrich Keller. Genetic alterations of the SUMO isopeptidase SENP6 drive lymphomagenesis and genetic instability in diffuse large B-cell lymphoma. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-27704-8


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