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Science Advances:找到正确的靶点防止髓母细胞瘤复发

   

Jezabel Rodriguez-Blanco, Ph.D.

    

图:“我们需要为这些孩子提供更好的治疗。我们需要更有针对性的治疗方法,使其毒性更小、更有效,”Blanco博士说     


当MUSC Hollings癌症中心研究员Jezabel R. Blanco博士开始研究神经科学时,她先是作为研究生,后来作为博士后研究员,她的研究重点是在神经退行性变和癌症的背景下,了解大脑疾病的潜在机制,但主要是从基础研究的角度。

然而,在她于2020年来到MUSC达比儿童研究所和霍林斯癌症中心担任助理教授后,她开始与治疗儿童脑癌患者的医生合作,并与其中一些孩子的家庭互动。她听到了他们关于患有髓母细胞瘤(她研究的癌症)儿童的故事,他们的第一手资料改变了她对事物的看法。

她说:“与他们接受的治疗有关的毒性是可怕的。”

此外,由于对儿童癌症的研究少于对成人癌症的研究,用于治疗髓母细胞瘤的大多数药物都是几十年前的——最新的是在20世纪90年代末开发的。她说,其他一些药早在六七十年代就得到了批准。当病人复发时,医生没有任何其他的选择。虽然成神经管细胞瘤的五年存活率约为70%,但对于那些复发的儿童来说,这个数字接近于零。她说,不幸的是,这些儿童中有30%会复发。

这使Blanco决心了解导致复发的生物机制,以便开发新的药物。

“我们需要为这些孩子提供更好的治疗。我们需要更有针对性的治疗,这样它们的毒性就会更小,更有效,”她说。

她已经在进步了。

布兰科最近得知她获得了V癌症研究基金会的资助,她是霍林斯大学第二位获得该组织资助的研究人员。V基金会邀请特定的癌症研究机构申请其年度资助,每个机构每年只能提名一名研究人员。

V基金会的资助将使她能够继续研究成神经管细胞瘤复发背后的机制,这项研究将在本月的杂志上发表科学的进步。   

在她的论文中,Blanco重点关注了Sonic hedgehog亚型髓母细胞瘤的患者。髓母细胞瘤根据转录谱和拷贝数畸变被细分为四个主要亚组,Sonic hedgehog亚组约占所有髓母细胞瘤病例的30%。

已经有人试图通过靶向跨膜蛋白SMO或smoothened来阻断Sonic hedgehog信号通路,SMO或smoothened发生在通路上游。然而,许多使用抑制SMO化合物治疗的患者复发了。相反,Blanco的研究表明,在这条通路上更远处的蛋白质,称为GLI,或胶质瘤相关致癌基因同源物,应该是目标蛋白。

她说:“如果你使用GLI抑制剂而不是SMO抑制剂,你将针对一群依赖于GLI的SOX2细胞,我们看到这些细胞会促进肿瘤复发。”

她说,研究表明,使用GLI抑制剂不仅使肿瘤变小,而且使其变弱。治疗过的肿瘤,一旦转移到另一只老鼠的大脑中,就不能自我繁殖和生长,而那些暴露在靶向SMO药物下的老鼠则极具攻击性。

现在,在V基金会的资助下,她将预测任何抗GLI抑制剂的机制,并寻找联合疗法来防止它们的出现。

“众所周知,如果你在临床中使用一种治疗方法,肿瘤会找到逃避治疗的方法,并再次生长。所以,我们正在寻找将数据转化为临床的最佳组合。”

布兰科说,她的动力是让孩子们在现实世界中有所不同。

“我想说,95%的情况下,研究是在老鼠的房间里进行的,仅此而已。所以,你公布了数据,即使数据是好的,它也不会送到诊所。我的梦想是能够将我的研究转化为临床。”

每年约有350例新的髓母细胞瘤病例,这种癌症被归类为罕见疾病,不像更常见的癌症那样受到关注。但对布兰科来说,这是她更有理由把所有精力放在这项研究上的原因。

“有很多癌症中心,他们并不想投资于儿童癌症研究。但MUSC Hollings做到了,”她说。“这些孩子的生命对我很重要,对MUSC也很重要。”

文章标题

Noncanonical activation of GLI signaling in SOX2+ cells drives medulloblastoma relapse


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