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肉毒杆菌毒素如何麻痹杀死细胞?

   

Mechanism of TccC3 mediated Tc toxin intoxication.

    

毒素与宿主细胞表面的受体结合后,被内吞。复合物的结构变化会触发茧的打开,茧中含有一种有毒的酶,然后通过一种独特的注射机制分泌,通过通道进入宿主细胞的细胞质。它折叠并与F-肌动蛋白结合。打开大门(K185 - E265)有利于NAD+进入。接下来的反应导致ADP核糖转移到肌动蛋白。这种修饰破坏了肌动蛋白解聚因子与F-肌动蛋白的结合,导致肌动蛋白聚集并最终导致细胞死亡。     


只需千分之一毫克的细菌肉毒杆菌毒素就可以杀死一个活的有机体。这种毒素通过阻止神经细胞附着在肌肉上的神经递质释放,从而使肌肉瘫痪,从而发挥其致命作用。这个过程看起来很简单,但实际上是一个复杂的多阶段过程。同样复杂和事实上非常有效的是毒素复合物(Tc)的中毒过程,许多细菌的毒力因子,包括昆虫和人类病原体。

细菌注射器会释放致命的酶   

多特蒙德MPI结构生物学Stefan Raunser团队的工作在很大程度上揭示了Tc毒素的作用机制。Raunser说:“通过低温电子显微镜揭示Tc毒素亚基的结构及其组装,使我们能够理解毒素激活和膜穿透的关键步骤。”科学家们展示了Tc毒素复合物的亚基像注射器一样一起工作:一旦亚基组装好,复合物的结构变化会触发茧的打开,茧中含有一种有毒酶,然后通过一种独特的注射机制,通过一个通道进入宿主细胞(链接)。在那里,它通过干扰细胞骨架的调控,展现出其致命的作用。细胞骨架由聚合的肌动蛋白(F-肌动蛋白)丝组成,参与许多重要的细胞过程。

通过减少攻击距离来设置对手   

“很长一段时间以来,我们一直在努力获得中毒过程的完整图像,因为我们缺乏分泌酶的结构数据,其中之一是TccC3”,Raunser反映。直到最近,人们只知道TccC3转移ADP核糖基团到肌动蛋白上,促进其异常聚合,导致肌动蛋白丝结块。Hartmut Oschkinat说:“TccC3是我们所说的结构研究的“困难”系统,因为它的规模和高度的灵活性。只有通过应用溶液核磁共振,我们才能克服这一挑战,并首次可视化蛋白质的3D结构。”通过融合两张TccC3与F-肌动蛋白结合以及单独修饰的F-肌动蛋白的冷冻电镜快照,科学家们已经揭示了这种酶独特的作用机制。Stefan Raunser说:“TccC3的行为就像一个拳击手,他给对手设下圈套,让他容易受到攻击。”在第一步中,酶结合到F-肌动蛋白两个连续的肌动蛋白亚基之间的区域。然后,TccC3打开一个通道,将包含ADP核糖的分子NAD+带到肌动蛋白上的一个反应位点。一旦体积庞大的ADP核糖转移到F-肌动蛋白上,其解聚因子就无法接近它,因此F-肌动蛋白就无法被分解,从而结块。

除了这一发现,科学家们的发现还有助于解释这种酶的惊人高效率。当酶与F-肌动蛋白分离时,它的“门”机制阻止了与已经修饰过的肌动蛋白无用的重新结合,为下一次攻击做准备。“令人惊讶的是,所有这些机制是如何进化到将毒素的效力提高到最大的。大自然做了很好的工作,因为肉毒毒素、蓖麻毒素和其他生物毒素仍然被认为是已知的毒性最大的物质。”Raunser总结道。


原文:Mechanism of threonine ADP-ribosylation of F-actin by a Tc toxin.


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