癌症个性化疗法的飞跃！经过CRISPR改造的T细胞用于临床试验

近日，16名患有实体瘤的癌症患者接受了个性化治疗。值得一提的是，科学家们采用CRISPR技术来编辑他们的T细胞，以便更好地攻击肿瘤。

加州大学洛杉矶分校和PACT Pharma公司的研究人员开展了一项I期细胞剂量递增临床试验。他们从16名患者（其中大多数患有结直肠癌）中分离出T细胞，并利用CRISPR将其内源性的T细胞受体（TCR）基因转换为对癌症更具特异性的基因，以便让免疫细胞更好地靶向肿瘤。

加州大学洛杉矶分校的医学和外科学教授 Antoni Ribas 在一份声明中表示：“这是在开发癌症个性化疗法方面的一个飞跃，它通过分离特异性识别患者癌症突变的免疫受体来治疗癌症。”

研究团队首先采集了患者的肿瘤活检样本和外周血单核细胞，并分离出能够识别患者自身肿瘤新抗原的TCR。总的来说，他们从16名患者中鉴定出175个癌症特异性的TCR，而每名患者最多选择3个TCR进行治疗。然后，他们利用CRISPR技术敲除了患者T细胞中的内源性TCR，并敲入了肿瘤特异性TCR。

全部16例患者均接受了这些癌症特异性neoTCR T 细胞。他们患有一系列实体瘤，包括结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和黑色素瘤。经过一个疗程的预处理化疗后，患者被输注多达三种基因编辑后的TCR转基因细胞产物ーー总共有37种免疫受体被输注到16名患者体内。

研究人员发现，所有患者都经历了全血细胞减少症（也就是红细胞、白细胞和血小板都减少），他们将其归因于患者在输液前接受了淋巴细胞消耗预处理方案。此外，两个额外的毒性报告可归因于neoTCR转基因T细胞疗法：一名患者经历了细胞因子释放综合征，而另一名患者患上了脑炎。这两名患者都恢复了，表明治疗的耐受性可能相对良好。

当研究人员分析患者在接受治疗后的肿瘤活检组织时，他们发现经过基因编辑的免疫细胞至少占免疫细胞的2%至20%，这表明经过基因编辑的免疫细胞到达了肿瘤的所在之处。

总的来说，在治疗28天后，11名患者的疾病出现进展，而5名患者的病情保持稳定，其中两名患者的病变区域面积缩小。

共同通讯作者、PACT Pharma公司首席科学官Stefanie Mandl表示：“我们很高兴能够分享这项首次人体临床试验的结果，该试验达到了其主要终点，证明了利用非病毒基因编辑生产多个TCR产物的耐受性和可行性以及输注三种TCR产物的安全性。”

伦敦癌症研究所的 Astero Klampatsa 认为：“这项研究表明，T 细胞疗法有望在实体癌治疗领域发挥潜力，其安全性无疑是令人鼓舞的。”她本人未参与此项研究。

不过Klampatsa 指出，治疗存在限制，包括时间、劳动力和费用。“我们很想看看这种疗法是否会应用于更大规模的临床试验，届时其疗效以及试验方案都可以进一步得到测试，”她补充说。

原文检索

Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1