新发现的基因突变可显著降低帕金森病风险

线粒体DNA中的单核苷酸多态性与帕金森病的风险降低相关，但相关机制仍然不清楚。近日，南加州大学的研究人员发现，一种之前未发现的基因突变可以显著预防帕金森病，这也为疗法开发提供了一个新方向。

研究发现，这种位于线粒体微蛋白SHLP2中的变异对帕金森病具有高度的保护作用；与不携带突变的个体相比，携带突变的个体患帕金森病的可能性只有一半。这种蛋白质的变体形式相对罕见，主要存在于欧洲血统的人群中。

这项题为“A naturally occurring variant of SHLP2 is a protective factor in Parkinson’s disease”的研究成果于2024年1月3日发表在《Molecular Psychiatry》杂志上。

2016年，南加州大学的Pinchas Cohen首次发现了SHLP2，它是在细胞的线粒体中产生的。Cohen实验室之前的研究证实，SHLP2有助于预防衰老相关的疾病（包括癌症），且帕金森病患者体内的微蛋白水平会发生变化。当人体试图对抗帕金森病的病理变化时，SHLP2的水平就会升高，但随着疾病的发展，人体往往无法产生更多的微蛋白。

这项最新的研究同样是由Pinchas Cohen教授领导的。“这项研究有助于我们了解人们为什么会患上帕金森病，以及如何针对这种致命疾病开发新疗法，”他谈道。

“此外，目前大多数研究都是在细胞核中的蛋白质编码基因上进行的，因此（这项研究）强调了探索线粒体微蛋白的意义，有望作为预防和治疗衰老疾病的新方法。”

在这项研究中，第一作者、南加州大学的兼职研究助理教授Su-Jeong Kim利用实验室开发的微蛋白发现流程开展了一系列实验，从大数据驱动的分析开始，鉴定与疾病有关的变异。他们从数千名研究对象中筛选SHLP2变异。

通过比较帕金森病患者和对照的线粒体DNA的基因变异，研究人员在1%的欧洲人身上发现了一种高度保护性的变异m.2158 T > C，这种变异将帕金森病的患病风险降低了两倍，降至平均水平的50%。

接下来，他们证明了这种自然发生的变异会导致SHLP2的氨基酸序列和蛋白质结构发生变化。作为一种单核苷酸多态性（mtSNP），这种突变本质上是一种“功能获得”变异，它与SHLP2的更高表达有关，也使这种微蛋白更稳定。与普通的蛋白形式相比，SHLP2变体具有更高的稳定性，也能够更好地防止线粒体功能障碍。

研究团队利用靶向质谱技术确定了这种微小肽存在于神经元中，并发现SHLP2能够与线粒体中一种称为线粒体复合物1的酶特异性结合。这种酶是生命所必需的，其功能下降不仅与帕金森病有关，还与中风和心脏病发作有关。

SHLP2变体稳定性的提高意味着微蛋白能够更稳定地与线粒体复合物1结合，防止该酶活性的下降，从而减少线粒体功能障碍。研究人员表示，SHLP2突变形式的益处在人类组织样本以及帕金森病小鼠模型中都能观察到。

“我们的数据强调了一种特定基因变异的生物学影响，以及这种突变可能降低帕金森病风险的潜在分子机制，”Kim说。“这些发现可能会指导治疗方法的开发，并为了解线粒体微蛋白中的其他突变提供路线图。”