一个小胶质细胞突变可能使老年痴呆症的风险增加三倍

一项新的研究发现，TREM2蛋白突变的小胶质细胞减少脑回路连接，促进炎症，并导致阿尔茨海默氏症病理在其他方面。

一种罕见但有效的基因突变会改变大脑免疫细胞中的一种蛋白质，这种蛋白质被称为小胶质细胞，它会使人们患阿尔茨海默病的风险增加三倍。麻省理工学院Picower学习与记忆研究所的研究人员进行的一项新研究详细说明了这种突变是如何破坏小胶质细胞功能的，并解释了它是如何产生更高风险的。

小胶质细胞功能障碍的研究见解

“这种TREM2 R47H/+突变是阿尔茨海默病的一个非常重要的风险因素，”该研究的主要作者Jay Penney说，他是Picower教授Li-Huei Tsai麻省理工学院实验室的前博士后。“这项研究提供了明确的证据，证明小胶质细胞功能障碍会增加患阿尔茨海默病的风险。”

在发表在《GLIA》杂志上的这项研究中，Tsai和Penney的团队表明，TREM2蛋白中含有R47H/+突变的人类小胶质细胞表现出与阿尔茨海默病病理相关的几种缺陷。突变的小胶质细胞容易发生炎症，但对神经元损伤的反应较差，清除有害碎片的能力较差，包括阿尔茨海默氏症的标志蛋白淀粉样蛋白。当科学家们将TREM2突变的人类小胶质细胞转移到小鼠的大脑中时，小鼠的突触或神经元之间的连接数量显著减少，而突触或神经元之间的连接会损害大脑功能(如记忆)的回路。

Penney说，这项研究并不是第一个询问TREM2 R47H/+突变如何导致阿尔茨海默氏症的研究，但它可能会推动科学家们对新出现的理解。早期的研究表明，这种突变只是剥夺了蛋白质的功能，但新的证据描绘了一个更深刻、更微妙的画面。虽然小胶质细胞确实表现出减少碎片清除和损伤反应，但它们在其他方面变得过度活跃，例如过度炎症和突触修剪。

Penney说:“部分功能会丧失，但某些功能也会恢复。”

行为不端的小神经胶质细胞

Penney, Tsai和他们的合著者没有依赖TREM2 R47H/+突变的小鼠模型，而是将他们的工作集中在人类小胶质细胞培养上。为了做到这一点，他们使用了从一位75岁健康女性捐赠的皮肤细胞中提取的干细胞系。在一些干细胞中，他们使用CRISPR基因编辑插入R47H/+突变，然后培养编辑和未编辑的干细胞，使其成为小胶质细胞。这一策略为他们提供了突变的小胶质细胞和健康的小胶质细胞作为实验对照，它们在其他方面基因相同。

然后，研究小组观察了隐藏突变如何影响每个细胞系的基因表达。科学家们测量了1000多种差异，但一个特别值得注意的发现是，突变的小胶质细胞增加了与炎症和免疫反应相关的基因的表达。然后，当他们将培养的小胶质细胞暴露于模拟感染的化学物质中时，突变的小胶质细胞比正常的小胶质细胞表现出明显更明显的反应，这表明突变使小胶质细胞更容易发炎。

在对这些细胞的进一步实验中，研究小组将它们暴露在三种小胶质细胞通常在大脑中清除的碎片中:髓磷脂、突触蛋白和淀粉样蛋白。突变的小胶质细胞比健康的小胶质细胞清除的少。

小胶质细胞的另一项功能是在细胞(如神经元)受伤时作出反应。Penney和Tsai的团队共同培养小胶质细胞和神经元，然后用激光照射神经元。在受伤后的90分钟内，研究小组追踪了周围小胶质细胞的运动。与正常的小胶质细胞相比，那些有突变的小胶质细胞不太可能向受伤的细胞移动。

最后，为了测试突变的小胶质细胞如何在活体大脑中发挥作用，科学家们将突变的或健康的对照小胶质细胞移植到老鼠大脑中被称为海马体的记忆集中区域。然后，科学家们对该区域进行染色，以突出显示各种感兴趣的蛋白质。从某些方面来看，是否有突变的或正常的人类小胶质细胞并不重要，但在植入突变的小胶质细胞的小鼠体内，与突触相关的蛋白质大大减少。

是什么让小胶质细胞起作用?

通过结合来自基因表达测量的证据和来自小胶质细胞功能实验的证据，研究人员能够就驱动小胶质细胞不良行为的原因形成新的想法。例如，Penney和Tsai的团队注意到一种“嘌呤能”受体蛋白的表达下降，这种蛋白与感知神经元损伤有关，这也许可以解释为什么突变的小胶质细胞难以完成这项任务。他们还注意到，携带突变的小鼠过度表达用于标记突触以去除的“补体”蛋白质。Penney说，这也许可以解释为什么突变的小胶质细胞会过度热衷于清除小鼠的突触，尽管增加的炎症也可能通过损害整个神经元而导致这种情况。

Penney说，随着小胶质细胞功能障碍的分子机制变得更加清晰，药物开发人员将获得针对与TREM2 R47H/+突变相关的更高疾病风险的关键见解。

作者总结道:“我们的研究结果强调了TREM2 R47H/+突变的多重影响，可能是其与阿尔茨海默病风险相关的基础，并提示可以用于治疗干预的新节点。”

参考文献:“iPSC-derived microglia carrying the TREM2 R47H/+ mutation are proinflammatory and promote synapse loss” by Jay Penney, William T. Ralvenius, Anjanet Loon, Oyku Cerit, Vishnu Dileep, Blerta Milo, Ping-Chieh Pao, Hannah Woolf and Li-Huei Tsai, 15 November 2023, Glia.