Cell：利用结构域“诱饵”，防止致命的病毒感染

通过对东方马脑炎病毒 (Eastern equine encephalitis virus, EEEV) 如何与一个关键受体结合并进入细胞的原子水平研究，科学家们发现了一种诱饵分子，这种分子可以保护小鼠免受潜在的EEEV致命脑部感染。

这项研究由圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员进行，发表在2024年1月3日的《细胞》杂志上。这些发现进一步加深了人们对动物细胞上病毒蛋白及其受体之间复杂的分子相互作用的了解，为病毒感染的治疗和疫苗奠定了基础。

“了解病毒如何与它们感染的细胞结合是预防和治疗病毒性疾病的关键部分，一旦你了解了这一点，你就有了开发疫苗和药物来阻止它的基础。在这项研究中，我们花了很长时间来理清与特定受体-病毒相互作用相关的复杂性，但是一旦我们掌握了这些知识，我们就能够设计出一种诱饵分子，结果证明这种分子在中和病毒和保护小鼠免受疾病侵害方面非常有效。”共同资深作者、华盛顿大学教授Michael S. Diamond博士说。

虽然人类感染东方马脑炎病毒的情况很少见——每年在世界范围内报告的病例很少，但大约三分之一的感染者死亡，许多幸存者遭受持久的神经问题。此外，科学家预测，随着地球变暖和气候变化延长蚊子种群的季节和地理范围，感染的风险将会增加。目前，还没有获得批准的针对该病毒的疫苗或治疗该病毒的特定药物。

作为寻找治疗或预防这种致命病毒的方法的第一步，Diamond和合作者Daved H. Fremont博士着手研究这种病毒是如何附着在它的一个关键受体：一种叫做VLDLR（极低密度脂蛋白受体）的分子上的。这种分子存在于大脑和身体其他部位的细胞表面。第一作者Lucas Adams是Fremont和Diamond实验室的医学博士/博士生，他使用低温电子显微镜在原子水平上重建了病毒与受体结合的细节。

结果出乎意料地复杂。这种分子由8个重复的片段组成，这些片段被称为结构域，像珠子一样串在一起。通常，病毒蛋白和它的受体以一种非常特殊的方式结合在一起。然而，在这种情况下，病毒表面蛋白质上的两个或三个不同的点能够附着在八个结构域中五个结构域的任何一个上。

“真正令人震惊的是，我们发现了多个结合位点，但每个结合位点的化学性质非常相似，也与其他病毒与相关受体相互作用的结合位点的化学性质相似，这种化学反应非常适应了病毒想要附着在细胞膜上的方式。”

构成这个分子的结构域也存在于一些相关的细胞表面蛋白质中。在动物界的蛋白质中也发现了类似的结构域。

“由于它们使用的是一种天然具有重复结构域的分子，一些阿尔法病毒已经进化成在同一受体中使用相同的附着策略，与多个不同的结构域结合，在不同物种的进化过程中，VLDLR受体的序列存在差异，但由于这种病毒具有结合的灵活性，它能够感染各种各样的物种，包括蚊子、鸟类、啮齿动物和人类。”Diamond说。

为了阻止附着，研究人员通过结合八个区域的子集创建了一组诱饵受体。他们的想法是，病毒会错误地与诱饵而不是细胞上的受体结合，然后附着病毒的诱饵会被免疫细胞清除。

共同第一作者Saravanan Raju博士对诱饵进行了评估。首先，他在培养皿中的细胞上进行了测试。许多诱饵使病毒失效。然后，他转向小鼠。Raju用诱饵或生理盐水溶液对小鼠进行预处理，作为对照，然后在其皮肤下注射病毒，这是一种模仿蚊虫叮咬自然感染的感染模式。他们测试了三种诱饵：一种已知无法中和病毒；一种是由全长分子构成的诱饵；一个是由前两个结构域组成的。

所有接受生理盐水溶液、非中和诱饵或全长诱饵的小鼠在感染后8天内死亡。所有接受了由前两个结构域制成的诱饵的小鼠都存活了下来，没有任何疾病迹象。

东方马脑炎病毒的某些生物学特性使其有可能被武器化，因此找到一种预防它的方法尤为重要。在随后的实验中，小鼠被吸入感染——如果病毒被雾化并用作生物武器，就会发生这种情况，由前两个域制成的诱饵仍然有效，使小鼠的死亡率降低了70%。

Fremont说:“通过结构工作和结构域删除工作的结合，我们能够找出哪些结构域是最关键的，并创建一个相当有效的诱饵受体，可以中和病毒感染。这项研究扩大了我们对病毒受体相互作用的了解，并可能带来预防病毒感染的新方法。”