“先锋因子”如何开辟一条决定细胞命运的道路

使在培养皿中更有效和更高保真度地对细胞命运进行编程或重编程成为可能的重要突破之一，就是发现了如何利用一组被称为先锋转录因子(pioneer transcription factors,TFs)的小分子。

我们体内的每个细胞都有 200 多种转录因子，它们沿着 DNA 螺旋，指示特定基因激活或停用。在胎儿发育的早期阶段，一小部分 "先锋 "转录因子在我们的前体细胞内发挥作用，促使它们制造出成熟的细胞，这些细胞将成为脊柱、心脏、肝脏等器官的一部分。

确定关键的多能性先锋TF有助于研究人员了解如何从任何类型的成人细胞中制造诱导多能干细胞，然后可以指示这些细胞制造其他类型的细胞，从而形成可以模仿功能器官组织的类器官。此外，组织特异性先锋TF可以直接将一种成人细胞类型重编程为目标细胞类型，而无需经过多能状态。

目前，人们对利用TF介导的皮肤或其他可获得的体细胞重编程来生产治疗靶细胞非常感兴趣，因为它们在个性化疾病建模和再生医学方面具有很大的前景。然而，一个主要的挑战是实现对原始细胞类型的充分基因抑制，因为不充分的抑制往往导致“死端”细胞或杂交细胞的形成，从而限制了翻译应用。

2024年1月10日在线发表在《分子细胞》杂志上的一项研究揭示了先锋TF如何完成重要工作的重要新细节。

辛辛那提儿童医院发育生物学和干细胞与类器官医学中心成员Makiko Iwafuchi博士说:“随着我们对先锋TF介导的基因抑制的机制有了更全面的了解，它将极大地增强对细胞编程和重编程中细胞命运的精确操纵。”

第一作者Satoshi Matsui博士和Iwafuchi与共同资深作者和生物医学信息部成员Hee-Woong Lim博士合作进行了这项研究。

在这项研究之前，大多数专家认为，先锋TF的功能主要是激活基因，将细胞送到它们的最终命运。然而，科学家们已经了解到，我们的遗传程序充满了替代途径，必须主动关闭。

那么身体如何确保前体细胞始终遵循正确的路径呢?事实证明，先锋TF不仅仅是将细胞推向预期的方向。当功能正常时，这些小分子会骑在前面，切断替代路径，使正在发育的细胞按照预期继续发育。

这些先驱者是谁?

辛辛那提儿童研究小组建立了一种新的CRISPR干扰(CRISPRi)模型，探索先锋转录因子FOXA如何控制肝脏发育过程中的人内胚层分化，以及先锋转录因子OCT4如何影响多能干细胞的行为。

他们发现当FOXA功能被破坏时，细胞遵循多种发育途径。但是当FOXA功能正常时，细胞保持正常。这使得研究小组得出结论，FOXA可以阻止替代谱系和早熟基因表达。

研究小组继续表明，FOXA可以帮助抑制另一种称为PRDM1的转录因子和其他表观遗传抑制因子对替代途径的访问。同时，在多能细胞中，先锋转录因子OCT4通过与相关的转录因子PRDM14合作，发挥类似的抑制功能。

Iwafuchi说，FOXA的核心作用及其抑制发育途径的能力是意想不到的，也是关键的发现，可能会影响未来的类器官和细胞重编程研究。

发现与OCT4发生类似的关系是一个重要的进一步的概念证明，因为转录因子已经被认为是能够将体细胞重编程为多能干细胞的先锋TF之一。

下一个步骤

现在，研究人员已经表明，两种先锋TF与PRDM TF协调以保护细胞命运，似乎其他TF也有类似的关系。随着这些TF团队的确定，有可能以更高的一致性和保真度生产更大规模的类器官和其他工程组织——这些步骤对扩大技术规模至关重要。