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靶向抗癌药物的免疫调节活性可能来自于与癌细胞和免疫细胞的相互作用，改变它们的功能。例如，这些药物可能通过促进促炎细胞因子的分泌或限制免疫抑制因子的释放或活性来介导免疫刺激作用。此外，靶向抗癌药物可以诱导高度免疫原性的癌细胞死亡，启动所谓的癌症-免疫周期或选择性地促进免疫抑制细胞，如调节性T (Treg)细胞的消耗。靶向抗癌药物介导免疫调节的能力为开发包括免疫治疗在内的联合治疗提供了坚实的理论基础。

下面，我们回顾了FDA批准的实验性靶向抗癌药物的原发性免疫调节作用的最新机制进展，为这些药物与免疫治疗联合使用提供了潜在的途径，以提高临床疗效。

CDK抑制剂

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)调节细胞周期过程和其他细胞功能。CDK4/CDK6抑制剂被批准用于HR+乳腺癌患者，已显示出除抑制恶性细胞增殖外的免疫调节证据。

抑制CDK4/CDK6可以通过将MHC I分子暴露在肿瘤细胞表面，促进促炎细胞因子如III型干扰素和CC趋化因子配体5 (CCL5)的分泌，从而增强免疫刺激作用。此外，CDK4/CDK6抑制剂直接与免疫细胞相互作用，介导各种免疫刺激作用，包括激活效应T (TEFF)细胞，通过DNA甲基转移酶1 (DNMT1)抑制免疫抑制调节性Treg细胞，以及通过CDK抑制剂1A (CDKN1A)阻断细胞周期。

CDK4/CDK6抑制剂的免疫刺激活性可通过其上调免疫抑制分子CD274 (PD-L1)的能力而被抵消。因此，将CDK4/CDK6抑制剂与靶向PD-L1或其受体PD-1的免疫检查点抑制剂(ici)联合使用被认为是一种理想的合作伙伴关系。

此外，CDK4/CDK6抑制剂可与其他靶向抗癌药物协同作用，增强免疫刺激，提高疗效。例如，MEK抑制剂trametinib与palbociclib联合可诱导sasp依赖性血管反应，促进免疫效应细胞浸润肿瘤。

KRAS和PI3K抑制剂

一些肿瘤是由KRAS、PI3KCA或B-Raf癌基因突变驱动的，用靶向药物抑制它们已显示出治疗性免疫调节作用。BRAF和MEK抑制剂，包括FDA批准的vemurafenib、dabrafenib和trametinib等药物，介导癌细胞依赖性免疫刺激作用。

恶性细胞中的KRAS和Braf突变支持免疫抑制微环境的建立。BRAF和MEK抑制剂诱导各种癌细胞依赖的免疫刺激作用，包括肿瘤相关抗原的上调、MHC I抗原提呈的改善、免疫原性细胞死亡(ICD)的诱导、TH1细胞因子如CXCL9和CXCL10的分泌以及免疫抑制因子如IL8、VEGFA和SPP1的下调。

然而，对这些抑制剂的耐药性可导致抗原呈递丧失、TEFF细胞衰竭和免疫抑制细胞浸润。联合其他免疫疗法，如CTLA-4或TIM-3阻滞剂、免疫刺激分子和CDK4/CDK6抑制剂，可能克服这些挑战。

DDR和凋亡靶向药物

某些癌细胞严重依赖DNA损伤修复(DDR)机制或强大的抗凋亡信号，导致基于合成致死性原理的靶向抗癌药物的发展。PARP1抑制剂被批准用于有DDR缺陷的癌症，而BCL2抑制剂被批准用于CLL或SLL患者。这些DDR靶向药物具有治疗性免疫调节作用。

PARP抑制剂，包括FDA批准的和实验中的抑制剂，促进各种肿瘤细胞分泌I型干扰素。它们增强抗原呈递，激活树突状细胞(DCs)，上调MHC II分子和共刺激配体，以支持T细胞活化。PARP抑制剂也与癌细胞中PD-L1的上调相关，可能是由于干扰素信号传导。与免疫检查点抑制剂(ICIs)联合使用已在临床前肿瘤模型中取得成功。

ATM和ATR是两种与DDR相关的激酶，已显示出强大的免疫抑制作用。ATM与PARP1合作激活非经典sting依赖程序，导致NF-kB驱动的I型干扰素和il - 6分泌。ATR抑制剂增强CGAS信号、I型干扰素应答和抗原呈递，同时促进DCs的肿瘤浸润和tam的免疫刺激重编程，支持T细胞依赖性抗癌免疫。

BCL2是一种DDR驱动的抗凋亡蛋白，是免疫抑制的重要贡献者。BCL2抑制可导致有效的抗肿瘤免疫反应，包括下调免疫调节细胞因子，上调NKALs，诱导衰老相关分泌表型(SASP)，有利于NK细胞、TEFF细胞和巨噬细胞的募集和激活。

HER2, EGFR, VEGFA和TGF-β抑制剂

在过去的二十年中，许多单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已被开发用于靶向蛋白质或其结合伙伴，包括HER2, EGFR和VEGFA特异性药物。虽然TGF-β受体或配体抑制剂的安全性和有效性仍在研究中，但这些药物已显示出治疗性免疫调节作用。

her2靶向药物，如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，以及EGFR抑制剂，如西妥昔单抗和帕尼单抗，可以通过几种机制改善抗肿瘤免疫反应。这些包括抗体依赖性细胞毒性(ADCC)， MHC I和II表达增加，抗原呈递增强，导致有效的T细胞启动。

HER2抑制剂，特别是与免疫检查点抑制剂(ICIs)如抗PD-1或抗PD-l1联合使用，显示出增强的抗肿瘤作用。然而，对这些药物的耐药机制通常涉及激活替代生存途径，逃避免疫监视，以及形成高度免疫抑制的微环境。HER2抑制剂与免疫调节药物或其他靶向抗癌药物联合使用可能会克服这些挑战。

EGFR抑制剂还可以通过促进DCs成熟、增加MHC I和II表达以及增强抗原呈递来触发免疫介导的抗肿瘤反应。EGFR抑制剂与ICIs联合用于多种癌症的研究已经展开，早期临床试验结果显示，尽管与获得性耐药、免疫逃逸和免疫抑制微环境相关的挑战仍然存在，但前景看好。

VEGFA抑制剂，包括贝伐单抗、拉穆单抗和阿西替尼，主要靶向血管生成，并显示出间接的免疫调节作用。这些药物可以使肿瘤血管系统正常化，增加T细胞浸润，减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞群。VEGFA抑制剂与ICIs、过继细胞疗法或其他免疫调节剂的联合使用是当前研究的重点。

TGF-β是一种多功能细胞因子，在肿瘤发生中具有双重作用，既是肿瘤抑制因子，又是肿瘤启动因子。TGF-β的免疫抑制功能使其成为癌症治疗的潜在靶点。各种TGF-β抑制剂，包括配体陷阱和受体激酶抑制剂，都处于临床前或早期临床开发阶段。然而，TGF-β信号的复杂性、其环境依赖性作用和潜在的全身毒性给靶向这一途径带来了挑战。