Nature Genetics填补知识空白：遗传和体细胞DNA变异如何相互作用，影响复杂疾病风险

大规模基因分析帮助研究人员揭示了一种罕见血癌中驱动癌症的基因突变和遗传基因变异之间的相互作用。

来自剑桥大学威康桑格研究所的研究人员及其合作者结合了各种综合数据集，了解癌症驱动的自发突变和遗传基因变异对发生骨髓增殖性肿瘤（MPN）风险的影响。

2024年1月17日发表在《自然遗传学》杂志上的这项研究描述了遗传基因变异如何影响，特定基因的自发突变是否会增加患这种罕见血癌的风险。

该分析对目前个体疾病发展的临床预测有影响。需要进一步的研究来了解这些遗传基因变异如何影响罕见血癌发病几率的生物学机制。在未来，这些知识可以帮助药物开发和干预措施，降低疾病的风险。

骨髓增生性肿瘤(mpn)是一类罕见的慢性血癌。英国每年大约有4000例MPN病例。当骨髓产生过多的血细胞时，就会出现这种情况，从而导致血栓和出血。mpn也可以发展成其他形式的血癌，如白血病。

在人群中，个体的血细胞之间存在着大量的自然差异，这可能会影响一个人的血细胞数量和他们的特定特征。这是因为多种不同的基因可以影响个体的血细胞特征。在常规血液检查中，研究人员获取有关这些基因的已知信息，并分析其变异，从而给出遗传风险评分，即个体在一生中患上某种疾病的可能性。

mpn与某些基因的随机体细胞突变有关，包括JAK2基因。然而，突变的JAK2在全球人群中很常见，绝大多数人没有或继续发展为MPN。

虽然以前的研究已经确定了十多个相关的遗传基因变异，增加了MPN的风险，但这些研究不足以解释为什么人群中的大多数人不会继续发展成MPN。

Wellcome Sanger研究所及其合作者的这项新研究结合了MPN中已知的体细胞驱动突变、遗传基因变异和MPN患者的遗传风险评分的信息。

他们发现，在人群中导致自然血细胞变异的遗传变异也会影响JAK2体细胞突变是否会继续导致MPN。他们还发现，在没有癌症驱动突变的情况下，具有较高血细胞计数遗传风险的个体可能会表现出MPN特征，从而模仿疾病。

来自威康桑格研究所和剑桥大学的第一作者Jing Guo博士说:“我们的大规模统计研究帮助填补了遗传和体细胞DNA变异如何相互作用影响复杂疾病风险的知识空白。”通过结合这三种不同类型的数据集，我们能够更全面地了解这些变异是如何结合起来导致血液疾病的。”

来自剑桥大学威康桑格研究所和意大利人类技术中心的资深作者尼科尔·索兰佐教授说:“人们越来越认识到，人类疾病有复杂的原因，包括不同严重程度的常见和罕见遗传基因变异的组合。”先前，我们通过强调影响不同基因功能的数千种遗传变化，表明血细胞参数和功能的变化具有复杂的遗传变异性。在这里，我们首次表明这些基因中的常见变异也影响血癌，独立于致病的体细胞突变。这证实了正常变异在复杂疾病之外的一个新的重要贡献，有助于我们更广泛地理解骨髓增生性肿瘤和血癌。”

来自剑桥大学威康桑格研究所和威康mrc剑桥干细胞研究所的Jyoti Nangalia博士说:“我们对骨髓增生性肿瘤的遗传原因有很好的了解。事实上，许多这些基因突变是临床的常规诊断测试。然而，这些突变通常可以在没有疾病的健康个体中发现。我们的研究帮助我们了解人与人之间的遗传DNA变异如何与致癌突变相互作用，从而确定疾病是否首先发生，以及这如何改变任何随后出现的疾病的类型。我们希望这些信息可以被纳入未来的疾病预测工作中。”