筛了1万多个基因，找到触发体内最原始的细胞清除条件

对所有动物来说，消除一些细胞是胚胎发育的必要部分。成熟组织中的活细胞也会自然脱落；例如，肠壁每隔几天就会更新一次。

生物体摆脱不需要的细胞的一种方法是通过一种称为挤压的过程，这种过程允许细胞被挤出一层组织，而不会破坏留下的细胞层。麻省理工学院的生物学家现在发现，当细胞在分裂过程中无法复制DNA时，就会触发这一过程。

麻省理工学院科赫生物学教授，麦戈文脑研究所和科赫癌症综合研究所成员，霍华德休斯医学研究所研究员，该研究的通讯作者H. Robert Horvitz说：“这项发现是由DNA复制失败导致的，这一发现出乎意料，为思考和可能干预某些疾病，特别是癌症提供了一种新的途径。”

麻省理工学院博士后Vivek Dwivedi是这篇论文的主要作者，这篇论文刊登在《Nature》杂志上。论文的其他作者还有伦敦国王学院研究员Carlos Pardo-Pastor、麻省理工学院研究专家Rita Droste、麻省理工学院博士后Ji Na Kong、麻省理工学院研究生Nolan Tucker、诺华公司科学家、前麻省理工学院博士后Daniel Denning以及伦敦国王学院生物学教授Jody Rosenblatt。

陷入细胞周期

在20世纪80年代，Dwivedi是最早分析一种叫做凋亡的程序性细胞自杀的科学家之一，这种细胞凋亡是生物体用来清除不再需要的细胞的。线虫，一种微小的线虫，正好含有959个细胞。每个细胞的发育谱系是已知的，胚胎发育每次都遵循相同的模式。在整个发育过程中，产生1090个细胞，131个细胞通过凋亡进行程序性细胞自杀。

Dwivedi的实验室后来证明，如果这些线虫发生基因突变，以致它们不能通过凋亡来消除细胞，那么这131个细胞中的一些细胞反而会通过细胞挤压来消除，这似乎可以作为细胞凋亡的后备机制。然而，这种挤压过程是如何触发的，仍然是个谜。

为了解开这个谜团，Dwivedi和他的同事们对线虫11000个基因进行了大规模筛选，一个接一个地敲除了使线虫不能进行细胞凋亡的每个基因。这一筛选使他们能够识别在发育过程中启动细胞挤压的关键基因。

令研究人员惊讶的是，许多在挤压过程中出现的基因都与细胞分裂周期有关。这些基因主要在细胞周期的最初阶段起作用，包括启动细胞分裂周期和复制细胞DNA。

进一步的实验表明，最终被挤压的细胞最初进入细胞周期并开始复制它们的DNA。然而，它们似乎陷入了这个阶段，导致它们被挤出。

大多数最终被挤压的细胞都非常小，它们是由不平等的细胞分裂产生的，这种分裂导致一个大的子细胞和一个小得多的子细胞。研究人员表明，如果他们干扰控制这一过程的基因，使两个子细胞更接近相同的大小，正常情况下会被挤出的细胞能够成功地完成细胞周期，而不会被挤出。

研究人员还表明，这些非常小的细胞未能完成细胞周期，是因为缺乏复制DNA所需的蛋白质和DNA构建块。在其他关键蛋白质中，细胞可能没有足够的一种名为LRR-1的酶，而LRR-1是DNA复制的关键。当DNA复制停滞时，负责检测复制压力的蛋白质通过使一种名为CDK1的蛋白质失活而迅速停止细胞分裂。CDK1还控制细胞粘附，因此研究人员假设，当CDK1关闭时，细胞失去粘性并分离，导致挤出。

防癌

Horvitz的实验室随后与Rosenblatt领导的伦敦国王学院的研究人员合作，调查哺乳动物细胞是否也可能使用同样的机制。在哺乳动物中，细胞挤压在取代肠、肺和其他器官的衬里方面起着重要作用。

研究人员使用一种名为羟基脲的化学物质在细胞培养的犬肾细胞中诱导DNA复制应激。这种处理方法使挤压速率提高了四倍，研究人员发现挤压后的细胞进入了细胞周期的一个阶段，DNA在被挤压前被复制。他们还表明，在哺乳动物细胞中，众所周知的抑癌基因p53参与启动经历复制应激的细胞的挤出。

Dwivedi说，这表明，除了其他癌症保护作用外，p53还可能通过迫使癌细胞或癌前细胞挤出来帮助消除癌细胞或癌前细胞。

复制压力是癌前或癌变细胞的特征之一。这一发现表明，正在经历复制压力的细胞的挤压可能是一种肿瘤抑制机制。

事实上，从海绵到哺乳动物的许多动物身上都可以看到细胞挤出，这使得研究人员推测，细胞挤出可能是一种非常早期的细胞消除形式，后来被涉及凋亡的程序性细胞自杀所取代。

“这种细胞消除机制只取决于细胞周期，”Dwivedi说。“它不需要任何像凋亡那样的特殊机制来消除这些细胞，所以我们提出的是，这可能是一种原始形式的细胞消除。这意味着它可能是最早出现的细胞消除方法之一，因为它依赖于有机体产生更多细胞的相同过程。”

原文检索：Replication stress promotes cell elimination by extrusion