|
《Nature》CRISPR敲除400多基因，解锁神经发育疾病相关基因关键功能大脑发育是一场精心编排的舞蹈。神经元发展出专门的功能，并以微小的跳跃，在大脑中移动到正确的位置。通过由此产生的网络传递的化学信号使动物能够思考、感觉和生活。 然而，在神经发育障碍(NDD)中，DNA中的数百个突变可以中断这一过程。但科学家们仍然不知道这些突变是如何中断神经元的精确分化或迁移模式的。直接在胚胎或新生儿中研究这些缺陷太危险了，而且其他动物模型可能会偏离人类的发育。 在《Nature》杂志上发表的一项新研究中，斯坦福大学的神经科学家 Sergiu Pașca和他的团队将组装体技术与CRISPR基因编辑结合起来，确定了神经发育疾病基因在典型大脑发育过程中的作用，以及当它们缺失时随之而来的混乱 “我们终于有了一长串导致自闭症的基因，”Pașca说。“问题是，我们如何理解它们的功能，尤其是在人类大脑发育如此复杂的背景下?” 在过去的十年里，科学家们已经能够将干细胞转化为类脑器官，即生长出与人脑相似的细胞类型和结构的三维细胞团6年前，Pașca的团队将这项技术更进一步，融合了两个类器官，每个类器官代表一个不同的大脑区域这种被称为组装体的新模型允许科学家人工模拟大脑内部发生的相互作用。 这项新研究的重点是中间神经元，它在大脑中传递着关键的感觉和运动信号。在发育过程中，这些神经元从前脑的一个部分移动到另一个部分，在那里它们调节其他神经元的过度放电，一些人认为这一过程在神经发育障碍中被破坏了 Pașca的团队制造了1000多个类器官，模拟了前脑中中间神经元开始和结束旅程的部分:苍白质下和皮层。在每个皮层下类器官中，他们使用CRISPR基因编辑技术消除了研究人员精心挑选的425个神经发育障碍基因中的一个。然后，他们通过将基因编辑过的皮层类器官与皮层类器官融合，产生了组装体。通过用一种发出绿光的分子标记中间神经元，他们可以追踪中间神经元的产生和两半组装体之间的运动。 研究人员发现，11%的神经发育障碍基因在神经元间功能中起着重要作用。在缺乏某些基因的情况下，中间神经元根本无法形成。消除其他基因可以阻止中间神经元从皮层下类器官转移到相邻的皮层类器官。对LNPK基因的深入研究表明，它破坏了中间神经元中亚细胞结构的运动，从而使细胞无法在大脑中移动。 Pașca说:“我们已经达到了这样的地步，我们现在可以从数百个基因中提取出它们在人类大脑发育阶段的作用，这是以前无法做到的。”他相信这种方法可以帮助识别新的致病基因。一旦我们确定了所有干扰神经元间迁移的基因，可能会有一些我们甚至不知道的基因导致疾病，因为患者太罕见了。” 耶鲁大学(Yale University)的遗传学家Kristen Brennand没有参与这项研究，但她说，与之前使用神经祖细胞的研究相比，这项研究提供了一个与人类大脑生理更相关的背景。然而，她强调了使用更多样本重复研究的重要性。“三个不同的人可以遗传相同的风险基因，一个会患自闭症，另一个会患精神分裂症，而第三个则不会受到影响，罕见的NDD基因不会孤立地起作用。” Pașca认识到神经元之间的迁移可能只会导致神经发育障碍的一小部分病例，但他相信发现这些关键的疾病过程可以激发新的药物来治疗或修复这些缺陷。他的团队已经开始剖析这些基因如何影响中间神经元的功能。 “我的实验室以开发工具而闻名，但这从来都不是真正的目标，”Pașca说。“我的目标是真正尝试了解严重精神疾病的生物学。”
|
