先天免疫系统必须快速且可靠地检测感染，然而病原体常常能够逃避宿主模式识别受体（PRRs）的直接识别。一种替代性且日益受到重视的策略是损伤驱动的免疫监视，即宿主检测病原体诱导的对关键细胞和组织功能的扰动，而非微生物分子本身。这种检测模式在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中尤为突出，该生物缺乏专业免疫细胞和大多数经典先天免疫受体，因此广泛依赖于监测核心稳态通路的紊乱。蛋白质翻译、蛋白质稳态、线粒体功能、基因组和核仁完整性、溶酶体稳态以及高尔基体功能的扰动均可触发免疫反应。近期研究进一步揭示了细胞器间通讯、溶酶体相关细胞器的效应子触发监视以及肠道扩张等生理信号在调控免疫激活中的作用。在此，研究人员将这些进展整合到一个以细胞器和组织为中心的框架中，并探索与其他生物的相似之处，以识别先天免疫中损伤感知的新兴且可能保守的原则。这些发现强调细胞稳态的监视是超越经典模式识别机制运作的免疫核心策略。
**引言**
检测感染并启动适当防御的能力是生存的基础。传统上，免疫识别被视为通过自我-非自我区分框架来理解，即宿主通过识别外来分子特征来区分入侵微生物与自身组织。随着模式识别受体（PRRs）的发现，这一概念获得了坚实的机制基础，包括Toll样受体、NOD样受体、RIG-I样受体和C型凝集素，它们检测保守的病原体相关分子模式（PAMPs），如脂多糖、鞭毛蛋白和微生物核酸。PAMPs的识别启动信号级联，驱动炎症、抗微生物防御和组织修复，确立了模式识别作为先天免疫的核心组织原则。
然而，PAMP-PRR范式并不能完全解释宿主如何区分有害病原体与无害或有益微生物。许多共生微生物拥有与病原体相同的免疫刺激分子，而无菌性组织损伤可在无感染的情况下引发强烈的免疫反应。此外，病原体经常通过掩蔽、修饰或抑制PAMP相关信号通路来逃避免疫检测。这些观察提出了一个根本性问题：宿主如何可靠地检测微生物毒力而非仅仅是微生物的存在？
危险模型提供了一个重要的概念进展，该模型提出免疫激活不仅由外来分子的识别驱动，还由组织损伤和细胞应激的检测驱动。根据这一框架，受损或濒死细胞释放内源性损伤相关分子模式（DAMPs），包括ATP、HMGB1、尿酸结晶、核酸和线粒体成分，警示周围组织存在危险。危险模型通过将组织完整性和宿主生理学置于免疫激活的中心，拓宽了免疫监视的范围。
与此同时，植物研究引入了另一个有影响力的概念：效应子触发的免疫（ETI）。虽然模式触发的免疫提供了初始防御层，但许多病原体部署毒力效应子来抑制宿主免疫或操纵细胞功能。植物通过检测效应子本身或它们在宿主细胞内诱导的扰动来反制这一策略。守卫和诱饵模型进一步 refined 了这一观点，提出免疫系统监视那些经常成为病原体攻击目标的宿主组分。这些概念共同确立了感染可通过监视病原体诱导的宿主生物学改变来间接检测的原则。
这些思想促成了一个日益有影响力的框架，在此广泛称为损伤驱动的免疫监视，即宿主通过感知细胞和组织稳态的紊乱来推断感染的存在，而非仅依赖于对微生物分子的直接识别。相关概念，包括监视免疫、致病模式（patterns of pathogenesis）和改变稳态的分子过程（homeostasis-altering molecular processes），强调免疫激活可源于对生物体完整性紊乱的监视。
值得注意的是，监视免疫、ETI、稳态扰动触发的免疫和损伤驱动的免疫监视等术语之间存在 considerable 概念重叠。尽管这些框架源于不同的实验系统并强调宿主防御的不同方面，但它们共享一个核心前提：感染可通过其对宿主生物学的影响来间接检测。由于单一病原体攻击可同时扰乱细胞稳态、激活应激反应通路并导致组织损伤，这些概念之间的边界往往难以界定。在本综述中，研究人员在广义上使用损伤驱动的免疫监视一词，涵盖细胞和组织完整性、稳态或生理功能的扰动被感知并转化为保护性免疫反应的机制。
过去二十年积累的证据表明，类似的监视机制在整个动物界中运作。多种病原体靶向关键细胞过程，包括蛋白质翻译、蛋白质稳态、线粒体功能、囊泡运输、膜完整性、细胞骨架组织和基因组维持。宿主日益被认为拥有监测这些过程完整性并在稳态被破坏时启动免疫反应的机制。近期发现进一步扩展了这一观点，揭示监视延伸至多个生物组织层次。整个细胞器，包括线粒体、溶酶体、高尔基体和细胞核，作为损伤感知和免疫信号传导的枢纽发挥作用，而组织架构、屏障完整性和器官生理学的改变可协调局部和系统性防御反应。这些发现共同支持一个日益整合的观点，即免疫与稳态调控紧密互联。
在实验系统中，秀丽隐杆线虫（C. elegans）已成为阐明这些原则的特别有力的模型。尽管缺乏专业免疫细胞、适应性免疫、NF-κB信号传导以及脊椎动物中发现的许多经典PRR系统，C. elegans仍能对细菌、真菌、病毒、微孢子虫和卵菌病原体发起强大的防御。这一明显的悖论导致了多种监视通路的发现，这些通路检测细胞和组织稳态的紊乱，而非主要依赖直接的病原体识别。其中许多通路在高等生物中具有概念和机制上的相似性，表明细胞和组织完整性的监视是一种广泛保守的检测感染策略。
**C. elegans作为损伤驱动先天免疫的模型**
C. elegans作为先天免疫模型的兴起由其生态相关性和实验可操作性共同驱动。在其自然环境中，线虫栖息于与腐烂有机物相关的富含微生物的生态位中，在那里遇到多样化的细菌、真菌、病毒、微孢子虫和卵菌群落。这些微生物可对宿主生理产生有益、中性或致病效应，使C. elegans成为研究宿主-微生物相互作用的生物学相关系统。结合短世代时间、高繁殖力、光学透明性和强大的遗传工具，这些特征确立了线虫作为在生物体分辨率下解剖先天免疫机制的首要模型。
C. elegans免疫系统的表面简单性为揭示感染感知的基本原理提供了独特机会。遗传学、转录组学和功能研究揭示了丰富的上皮和组织内在免疫通路网络，这些通路响应细胞稳态和组织完整性的紊乱，使体细胞组织同时作为宿主防御的传感器和效应器。因此，C. elegans的发现在塑造当前监视免疫和损伤相关宿主防御概念方面发挥了核心作用。
然而，重要的是，C. elegans中的感染感知不仅限于检测宿主损伤，线虫也并非缺乏病原体识别机制。尽管C. elegans编码Toll样受体同源物TOL-1，但遗传学研究表明其在抗微生物免疫中仅发挥有限作用，且没有微生物PAMP被确证直接激活TOL-1。相反，其最确立的作用在于感觉神经元发育和细菌回避行为。与这一通路在线虫中的分化一致，C. elegans缺乏明显的NF-κB/Rel转录因子和经典TLR-MyD88-NF-κB轴的其他核心组分，而保守的NSY-1-SEK-1-PMK-1 p38 MAPK模块仍是免疫的中心调控因子。尽管如此，现已鉴定出若干主要非经典的病原体识别系统。核激素受体NHR-86直接识别铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）的吩嗪代谢物吩嗪-1-甲酰胺并激活保护性转录反应。RIG-I样受体DRH-1识别病毒复制产物并促进抗病毒免疫。此外，配对的C型凝集素受体CLEC-27/CLEC-35和CLEC-26/CLEC-36分别介导对卵菌Myzocytiopsis humicola和Haptoglossa zoospora的物种特异性识别。与此同时，近期工作鉴定了概念上类似于ETI的机制，其中宿主防御由病原体毒力活动而非仅微生物存在所激活。这些发现共同表明，C. elegans中的先天免疫识别涵盖多种互补策略，包括病原体衍生分子的直接识别、毒力活动的检测以及病原体诱导损伤的监视。
在这些机制中，损伤驱动的监视已成为表征最广泛的范式之一。蛋白质翻译、线粒体功能、蛋白质稳态、溶酶体活性、高尔基体组织、核仁完整性、基因组稳定性和组织架构的扰动均可触发免疫激活。许多这些反应可由病原体感染或靶向宿主过程的实验性扰动诱导，支持细胞稳态的破坏本身作为危险信号的观念。除细胞过程外，C. elegans还为组织水平的监视机制提供了重要见解。表皮损伤、角质层破坏和病原体诱导的肠道扩张激活不同的免疫和修复程序，揭示组织生理学的改变如何被整合到宿主防御反应中。
在本综述中，研究人员整合基础研究与近期进展，全面概述C. elegans中的损伤驱动免疫监视。早期综述确立了宿主生理学紊乱可作为免疫激活触发因素的概念。此后，大量研究揭示了在蛋白质翻译、线粒体功能、蛋白质稳态、溶酶体稳态、高尔基体组织、核仁完整性、基因组维持和组织生理学水平上运作的额外监视机制。近期，Tse-Kang等（2025）讨论了细胞过程紊乱作为激活先天免疫的多种致病模式之一。相比之下，本综述特别聚焦于损伤驱动的免疫监视作为理解细胞和组织稳态紊乱如何转化为免疫反应的统一框架。研究人员综合了跨越细胞器、细胞过程和组织层次的机制见解，包括近年来才出现的若干监视通路，并通过与哺乳动物和其他生物的广泛比较将这些发现置于更广泛的进化背景中。通过整合跨多个生物组织层次的发现，研究人员强调了细胞和生理稳态紊乱转化为保护性免疫反应的共同原则。
**细胞监视：核心过程紊乱作为免疫触发因素**
宿主-病原体相互作用常通过红皇后假说来审视，该假说认为宿主和病原体必须不断适应以维持适合度，处于持续的进化斗争中。作为这一军备竞赛的一部分，病原体进化出多种机制来操纵宿主细胞器并干扰基本细胞功能，以促进定植、复制和持续存在。尽管这些活动有利于病原体，但它们不可避免地损害细胞稳态并产生宿主可检测的生理特征。
C. elegans的研究揭示，监测基本细胞过程的完整性构成免疫监视的主要模式。C. elegans通常不主要依赖直接的病原体识别，而是检测感染的后果，将核心稳态通路的改变转化为转录和行为防御反应。与这一模型一致，对已发表转录组数据集的比较分析揭示了多种形式的细胞应激诱导的基因与病原体感染期间诱导的基因之间存在大量重叠，表明细胞功能障碍本身可作为危险信号。
类似原则在其他生物中日益被认识。在哺乳动物中，线粒体稳态、蛋白质质量控制、溶酶体功能、膜运输和其他核心细胞过程的紊乱可通过多种感知机制激活先天免疫和炎症通路。尽管分子参与者 often 不同，这些观察支持更广泛的概念，即细胞完整性的监视补充经典模式识别通路，并提供针对感染和其他威胁的额外保护层。
以下各节探讨不同细胞过程如何被监视以及它们的紊乱如何转化为保护性免疫输出，突出C. elegans的机制见解及其在后生动物中的更广泛相关性。
**蛋白质翻译抑制作为监视信号**
蛋白质翻译是基本细胞过程，也是病原体衍生毒素的常见靶标。多种细菌和病毒病原体在无脊椎动物和脊椎动物（包括哺乳动物）中抑制蛋白质翻译的不同步骤。在C. elegans中，翻译损伤——无论是通过RNAi、化学抑制剂还是病原体衍生毒素诱导——触发细菌回避行为并激活先天免疫转录程序。
一个表征充分的例子是P. aeruginosa外毒素A（ToxA），它ADP-核糖基化延伸因子2（EFT-2），从而阻断翻译延伸。此外，P. aeruginosa可通过涉及宿主核糖体降解的ToxA非依赖机制抑制C. elegans中的蛋白质翻译。在高等生物中也观察到翻译应激与免疫之间的类似联系。在哺乳动物细胞中，ToxA或白喉毒素抑制翻译延伸诱导核糖体毒性应激，导致通过ZAKα和p38激酶激活NLRP1炎症小体。更广泛地说，核糖体毒性应激甚至可在无病原体感染的情况下激活环GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路，进一步将翻译扰动与先天免疫信号联系起来。同样，细胞内病原体嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）通过多种效应蛋白抑制宿主翻译，同时激活调控免疫反应的MAP激酶通路。
在C. elegans中，翻译抑制通过编码在zip-2 mRNA本身的专门监视机制诱导bZIP转录因子ZIP-2的表达。在基础条件下，ZIP-2主要编码序列的翻译被与主ORF（mORF）重叠的上游开放阅读框（uORF）抑制。在翻译延伸抑制时，推测的+1移码事件被认为将uORF与下游编码序列融合，从而产生功能性ZIP-2蛋白。升高的ZIP-2水平随后诱导感染响应基因如irg-1。ZIP-2与CCAAT/增强子结合蛋白同源物CEBP-2协同发挥作用，形成翻译监视介导免疫所必需的异二聚体转录因子复合物。与此同时，涉及Tribbles假激酶NIPI-3和bZIP转录因子CEBP-1的独立通路也参与翻译抑制期间的免疫。值得注意的是，NIPI-3-CEBP-1通路还通过核因子红系2相关因子2同源物SKN-1调节免疫反应。此外，生殖系中蛋白质翻译的抑制通过涉及多个MAP激酶通路的脂质信号激活防御反应，强调存在多种独立的翻译监视机制。
更近期，系统分析揭示，在P. aeruginosa感染期间，翻译不同阶段的抑制引发不同的免疫和生存结局。尽管翻译起始和延伸的抑制均激活ZIP-2依赖的免疫反应，但延伸缺陷额外参与ZIP-2非依赖通路。将翻译功能障碍与免疫激活联系起来的进一步证据来自对帽甲基转移酶CMTR-1的研究。CMTR-1的缺失激活C. elegans中GATA转录因子ELT-2依赖的免疫反应，可能通过扰乱mRNA成熟和减少翻译实现。值得注意的是，这一反应独立于ZIP-2发生，表明多种监视通路监测翻译能力。在哺乳动物细胞中，CMTR1促进干扰素刺激基因子集的表达，从而有助于抗病毒防御。有趣的是，CMTR1缺陷还降低核糖体蛋白基因的表达，这一反应与C. elegans中的观察平行。
总之，这些研究将翻译能力确定为细胞监视的中心节点，由多种部分独立的机制监测。尽管在理解延伸缺陷如何激活ZIP-2依赖免疫方面已取得相当进展，但细胞检测翻译起始抑制并区分不同形式翻译应激的分子机制仍是重要的开放问题。
**线粒体功能障碍与免疫激活**
线粒体是细胞代谢、蛋白质稳态和应激信号传导的中心枢纽，也是病原体介导操纵的常见靶标。因此，线粒体功能的紊乱可作为感染和细胞应激的有力指标。在C. elegans中，线粒体功能障碍与先天免疫激活密切关联，主要通过参与线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）实现。
在C. elegans中，UPRmt主要由转录因子ATFS-1调控，该因子同时含有线粒体靶向序列和核定位信号。在基础条件下，ATFS-1被高效导入线粒体并降解。线粒体应激破坏蛋白质输入，使ATFS-1在细胞核中积累，在那里诱导线粒体蛋白质稳态、解毒和先天免疫相关基因。在P. aeruginosa感染期间，UPRmt的激活增强病原体抗性，表明线粒体应激信号直接有助于宿主防御。这一反应进一步受到额外调控因子的塑造。同源盒蛋白DVE-1与ATFS-1协同促进与线粒体应激相关的转录重编程，而SUMO蛋白酶ULP-4和组蛋白脱乙酰酶HDA-1在细菌感染期间调节UPRmt依赖的免疫反应。相反，bZIP转录因子ZIP-3负调控ATFS-1活性，其本身受WWP-1介导的泛素化和降解控制。线粒体应激与宿主防御之间的类似联系已在哺乳动物中出现，其中ATFS-1同源物ATF5有助于抵御肠道病原体和维持肠道屏障功能。
更近期，线粒体内的蛋白质翻译已成为额外的免疫监视层。线粒体核糖体蛋白基因mrps-1的敲低诱导先天免疫基因表达、细菌回避行为和寿命延长。这些反应仅部分依赖ATFS-1，表明线粒体翻译应激可通过UPRmt依赖和非依赖通路参与免疫信号传导。代谢和TGF-β信号传导的成分也与这一反应有关，表明线粒体功能、代谢和免疫之间的串扰。
线粒体基因组完整性同样影响免疫监视。在C. elegans中，线粒体DNA（mtDNA）损伤激活UPRmt和其他应激反应通路。在哺乳动物中，mtDNA释放到胞质中触发cGAS-STING信号传导，而线粒体双链RNA的泄漏激活抗病毒免疫通路。此外，mtDNA双链断裂可促进线粒体RNA的胞质积累，提供额外的免疫激活途径。这些发现共同强调线粒体基因组不稳定性是跨进化的重要应激和免疫信号触发因素。
除UPRmt外，线粒体功能障碍可激活不同的监视通路。在液体杀灭试验中，P. aeruginosa分泌铁载体pyoverdine，螯合铁并诱导C. elegans中的线粒体功能障碍和缺氧应激。这种应激激活一个独特的转录程序，富含含有乙醇应激反应元件（ESRE）的基因，由多个bZIP转录因子调控，整合线粒体功能障碍、氧化应激和铁限制。后续研究表明，ESRE介导的转录进一步受Box C/D snoRNPs和Mediator亚基MDT-15/MED15通过脂肪酸代谢通路调控。这些研究共同确立线粒体作为免疫监视的多方面枢纽，将多种形式的代谢、蛋白质稳态和基因组功能障碍转化为保护性宿主反应。
**内质网（ER）应激与UPR-ER介导的免疫调控**
ER是分泌蛋白和膜蛋白合成、折叠和运输的主要场所。由于许多免疫效应子和信号分子是分泌蛋白，ER蛋白质稳态的维持与免疫功能密切相关。使ER蛋白折叠能力不堪重负的扰动激活ER未折叠蛋白反应（UPR-ER），这是一个由IRE1、ATF6和PERK通路组成的保守信号网络。这些通路共同通过增加分子伴侣和蛋白质质量控制因子的表达、减弱蛋白质合成和促进错误折叠蛋白的清除来恢复ER稳态。病原体感染可通过病原体毒力活动直接或通过增加与宿主防御反应相关的分泌需求间接扰乱ER稳态，从而激活UPR-ER。
C. elegans的研究表明，UPR-ER的IRE-1/XBP-1分支在P. aeruginosa感染期间维持ER稳态所必需。PMK-1/p38 MAPK免疫通路的激活刺激分泌型免疫效应子的产生，对ER造成巨大负担。在缺乏XBP-1的情况下，线虫无法适应这种增加的分泌需求，尽管保留了PMK-1信号传导，仍死于感染相关应激。后续研究进一步表明，IRE-1/XBP-1通路有助于宿主对细菌病原体的抗性，并可能参与免疫响应基因的调控。这些发现共同表明，UPR-ER通过维持分泌能力和影响免疫基因表达来支持免疫。
有趣的是，ER应激也可抑制宿主防御的某些方面。独立于经典UPR-ER信号传导，ER应激通过调控的mRNA衰变通路减少编码分泌蛋白的mRNA丰度。由于许多抗微生物效应子属于分泌蛋白质组，这一机制可在长期或严重ER应激期间减弱免疫反应。因此，ER应激对免疫施加保护和抑制双重效应，最终结果可能由ER功能障碍的幅度和持续时间决定。
UPR-ER在免疫中的作用在哺乳动物中更为广泛确立，它有助于先天和适应性免疫反应。IRE1/XBP1通路对高度分泌型免疫细胞（包括浆细胞、树突状细胞和巨噬细胞）的分化和分泌功能至关重要，强调ER稳态与免疫功能之间的密切关系。除维持分泌能力外，UPR-ER信号还通过与NF-κB、JNK和炎症小体通路的广泛串扰调节炎症反应。与这些作用一致，许多细菌和病毒感染通过直接扰乱ER功能或增加对宿主分泌机器的需求来激活UPR-ER。UPR-ER信号的失调与慢性炎症疾病、自身免疫和癌症有关，突显ER应激反应在免疫稳态和宿主防御中的更广泛重要性。
**蛋白酶体功能障碍与泛素介导的免疫监视**
蛋白质稳态依赖于蛋白质合成、折叠和降解的协调调控，其中泛素-蛋白酶体系统（UPS）在选择性消除受损、错误折叠或调控蛋白中发挥核心作用。除维持蛋白质稳态外，UPS还直接有助于宿主防御。在多种生物中，宿主泛素化机器靶向细胞内病原体、病原体衍生蛋白或含病原体的区室进行蛋白酶体降解或自噬清除。通过这些功能，泛素化成为检测和限制细胞内感染的关键机制。
为应对这一选择压力，许多病原体进化出利用或破坏宿主泛素系统的策略。这些包括分泌模拟E3泛素连接酶或去泛素化酶的效应蛋白、干扰泛素缀合以及直接抑制蛋白酶体活性。这些机制损害病原体清除，同时重塑宿主信号网络。由于病原体介导的泛素依赖降解紊乱广泛存在，持续的UPS功能障碍可作为病原性干扰的可靠指标。与这一观点一致，哺乳动物细胞中的蛋白酶体功能障碍激活蛋白激酶R依赖的免疫反应，部分通过细胞质中错误折叠的白细胞介素-24的积累实现，后者作为危险相关信号发挥作用。
在C. elegans中，细胞内病原体感染——包括微孢子虫Nematocida parisii、Orsay病毒和卵菌Myzocytiopsis humicola——引发组织特异性但部分重叠的转录反应。这些反应在微孢子虫和病毒感染背景下统称为细胞内病原体反应（IPR），在卵菌感染期间称为卵菌识别反应（ORR）。两个程序均以诱导参与泛素化、蛋白质稳态和先天免疫的基因为特征，并与蛋白酶体抑制触发的转录反应存在大量重叠。这些观察表明，细胞内感染和蛋白酶体功能障碍汇聚于监测蛋白质稳态和UPS完整性的共享监视通路。与这一模型一致，通过蛋白酶体抑制激活IPR和ORR基因增强对细胞内病原体的抗性。除病原体防御外，IPR还增强蛋白质稳态并促进耐热性。
更近期，C. elegans中UFD-1（泛素融合降解1）-NPL-4（核蛋白定位同源物4）异二聚体复合物的抑制被证明诱导与细胞内病原体引发的反应高度相似的转录重编程。该复合物主要在内质网相关降解中发挥作用，促进错误折叠蛋白的蛋白酶体周转。UFD-1-NPL-4活性的破坏触发由GATA转录因子ELT-2介导的异常先天免疫反应。值得注意的是，这一反应降低免疫健全线虫在P. aeruginosa感染期间的生存，但增强免疫缺陷线虫的生存。这些发现说明损伤监视通路的激活并非总是有益的，不适当激活时可施加生理代价。UFD-1-NPL-4复合物的抑制是否也增强对细胞内病原体的抗性仍未知。与ELT-2在蛋白质稳态连锁免疫中的更广泛作用一致，已知ELT-2与UPS功能性相互作用。蛋白酶体亚基RPT-6通过与ELT-2的相互作用调控免疫基因表达。相反，细菌病原体可通过促进宿主UPS介导的ELT-2降解来颠覆这一轴，从而抑制ELT-2依赖的免疫反应。
总之，这些研究支持一个模型，即生物体监视泛素介导的蛋白质降解通路的完整性作为病原体攻击的代理指标。鉴于靶向UPS的病原体策略的进化保守性，蛋白酶体功能障碍成为可靠的损伤相关信号，将细胞蛋白质稳态的紊乱与先天免疫激活联系起来。
**溶酶体功能障碍与自噬连锁免疫监视**
除UPS外，溶酶体通过作为多种分解代谢通路（包括自噬）的终端降解区室，在维持细胞稳态中发挥中心作用。自噬是一个高度保守的过程，将受损蛋白、细胞器和入侵病原体递送至溶酶体进行降解，从而将细胞内质量控制直接与溶酶体功能联系起来。因此，溶酶体完整性不仅对蛋白质稳态至关重要，也对有效的先天免疫防御至关重要。
一种称为异源自噬（xenophagy）的专门自噬形式靶向细胞内病原体进行溶酶体降解。在高等生物中，入侵细菌如肠道沙门氏菌（Salmonella enterica）被内化到膜结合的含沙门氏菌液泡（SCVs）中，这些液泡被泛素化并装饰以自噬受体和LC3，从而促进与溶酶体的融合和病原体清除。S. enterica感染一致被证明激活线虫中的自噬依赖防御机制。除细胞内病原体外，C. elegans通过ERK信号传导在响应细胞外P. aeruginosa感染时诱导自噬，有助于宿主保护。此外，线粒体自噬通过限制线粒体损伤减轻P. aeruginosa铁载体pyoverdine引起的毒性。
虽然自噬将货物递送至溶酶体，但溶酶体活性本身对完成降解过程至关重要。因此，损害溶酶体酸化或酶功能的病原体可有效逃避自噬介导的破坏。许多细菌病原体靶向宿主液泡ATP酶（V-ATPase），这是一个负责溶酶体酸化的多亚基质子泵，从而抑制溶酶体水解酶活性并损害宿主防御。从宿主角度看，持续的溶酶体功能障碍因此构成病原性干扰的强指标。与这一观点一致，使用氯喹药理性破坏溶酶体功能激活C. elegans中的先天免疫反应。
在C. elegans中，通过vha基因（编码V-ATPase亚基）失活对溶酶体酸化的遗传破坏触发先天免疫反应。值得注意的是，V-ATPase功能的抑制诱导UPRmt，后者随后激活下游免疫信号通路。这些发现揭示溶酶体功能障碍与线粒体应激信号之间的意外联系，表明溶酶体降解缺陷可传播细胞器水平应激信号，汇聚于免疫激活。与这一观点一致，一项独立研究表明vha基因的抑制通过转录因子ELT-2激活先天免疫。有趣的是，这些细胞器之间的双向通讯也已被观察到，因为线粒体应激可通过ELT-2依赖机制改善溶酶体蛋白质稳态。这些研究共同强调免疫监视期间线粒体和溶酶体稳态之间的广泛串扰。
来自哺乳动物系统的见解进一步强化了溶酶体监视的概念。溶酶体贮积症由溶酶体功能所需基因的突变引起，常与先天免疫通路的慢性激活相关，特别是通过cGAS-STING信号传导。这种激活被认为至少部分源于胞质DNA的积累，说明溶酶体功能障碍如何间接参与核酸感知通路。反过来，STING信号通过转录因子EB（TFEB）促进溶酶体修复和生物发生，建立将免疫激活与溶酶体功能恢复联系起来的反馈环路。值得注意的是，STING激活还可在无明显溶酶体损伤的情况下刺激溶酶体生物发生，从而增强病原体清除，强调溶酶体稳态与先天免疫之间的双向关系。
除功能损害外，溶酶体膜的直接损伤代表另一种免疫激活模式。几种微生物毒素使溶酶体膜透化，导致溶酶体酶释放到胞质中并触发细胞应激反应。更广泛地说，细菌成孔毒素，如苏云金芽孢杆菌（Bacillus thuringiensis）产生的Cry5B，破坏上皮质膜并导致广泛的细胞损伤。作为回应，C. elegans激活涉及自噬、先天免疫基因和质膜修复通路的协调转录程序。这一反应的核心是HLH-30，哺乳动物TFEB的C. elegans同源物，也是溶酶体生物发生和自噬的主调控因子。HLH-30的激活促进溶酶体扩增并增强细胞的降解能力，从而促进从毒素诱导损伤中恢复，同时增强免疫防御。
总之，这些发现将溶酶体定位为不仅是 passive 降解终点，而且是整合细胞损伤、膜完整性和病原体诱导应激信息的活跃信号枢纽。通过监测溶酶体功能和自噬流，生物体可检测病原体介导的细胞内降解通路紊乱，并将这一信息转化为适当且协调的免疫反应。
**高尔基体功能障碍作为新兴的免疫监视机制**
高尔基体在蛋白质运输、膜组成和糖基化中发挥中心作用。在哺乳动物系统中，它已成为先天免疫的重要信号平台。与这一作用一致，许多细菌和病毒病原体靶向高尔基体以操纵宿主运输通路并促进感染。虽然高尔基体在感染期间作为信号枢纽日益被认识，但其作为细胞损伤传感器的作用仍不太清楚。尽管如此，积累的证据表明高尔基体结构和功能的扰动可作为细胞应激和病原性干扰的指标。
在C. elegans中，高尔基体稳态的破坏与免疫激活直接相关。pmr-1的缺失——编码高尔基体定位的Ca2?/Mn2? ATP酶——损害蛋白质糖基化并触发先天免疫反应，导致对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）感染抗性增强。同样，磷脂酰胆碱合成的破坏改变高尔基体膜组成，损害ADP-核糖基化因子1（ARF-1）依赖的囊泡运输，并激活免疫基因表达。这些发现表明高尔基体依赖运输和膜稳态的缺陷作为细胞监视机制的一部分被主动监测。
来自哺乳动物系统的见解进一步支持这一模型。在人细胞中，ARF4的缺失在用brefeldin A（一种破坏高尔基体组装和功能的化合物）处理后维持高尔基体完整性和细胞活力。值得注意的是，在这些条件下维持高尔基体完整性增强对沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）和福氏志贺菌（Shigella flexneri）感染的抗性。这些观察共同表明高尔基体完整性与宿主防御能力密切相关。
**核仁和基因组完整性破坏触发免疫反应**
越来越多的证据表明，病原体可干扰核和核仁功能以促进细胞内生存。例如，军团菌和衣原体分泌含SET（Su(var), Enhancer of zeste, Trithorax）结构域的效应子修饰宿主染色质，从而改变转录程序并促进细菌持续存在。同样，多种DNA病毒、逆转录病毒和RNA病毒通过劫持核仁蛋白支持病毒复制和传播来扰乱核仁功能。此外，许多病原体干扰宿主DNA修复通路，导致基因组损伤积累。这些观察共同将损伤驱动免疫监视的概念延伸至细胞核，其中核仁应激和基因组不稳定性代表感染的关键信号。
在C. elegans中，核仁完整性与先天免疫之间的联系首先通过正向遗传筛选揭示，该筛选旨在利用减少的肠道病原体载量作为读数鉴定宿主防御的负调控因子。该筛选鉴定了nol-6的突变，nol-6编码核仁结构和核糖体生物发生所需的核仁蛋白。nol-6突变体在S. enterica感染后表现出增强的生存，伴随由p53同源物CEP-1介导的免疫激活增加。这些发现提供了核仁稳态破坏可参与C. elegans先天免疫通路的首个证据。后续研究通过证明革兰氏阳性病原体（包括S. aureus和粪肠球菌（Enterococcus faecalis））降低核仁蛋白fibrillarin的水平，导致核仁尺寸减小和核仁完整性受损，进一步强化了这一模型。这种病原体诱导的核仁应激抑制翻译并激活C. elegans中的先天免疫反应，同时增强哺乳动物细胞对感染的抗性，将fibrillarin鉴定为宿主防御的进化保守调控因子。在机制上，这些效应通过CEP-1介导，CEP-1通过去泛素化酶USP-33调控fibrillarin稳定性。
基因组完整性同样作为免疫监视的重要组成部分发挥作用。在C. elegans中，生殖细胞中的DNA损伤通过激活ERK MAP激酶MPK-1诱导系统性先天免疫反应，导致整个生物体应激抗性增强。比较转录组分析揭示这一反应与P. aeruginosa感染期间激活的基因表达程序之间存在大量重叠，后者通常由肠道中的PMK-1通路调控。值得注意的是，两条通路均汇聚于UPS的激活，从而增强蛋白质稳态并促进应激和感染期间生物体韧性。
在哺乳动物系统中观察到平行机制，其中基因组不稳定性直接参与先天免疫通路。人和小鼠细胞中的DNA损伤可导致含片段化DNA的微核形成，这是基因毒性应激的标志。微核膜破裂使该DNA暴露于胞质，在那里被cGAS检测，导致STING通路激活和下游炎症反应。这些发现强调一个保守原则，即基因组完整性的丧失被解释为危险信号并转化为免疫激活。
与染色质相关监视在宿主防御中的更广泛作用一致，C. elegans中的独立遗传筛选已鉴定调节免疫反应的染色质调控因子。转录抑制因子LIN-15B的缺失通过组蛋白甲基转移酶MES-4激活IPR。同样，染色质重塑因子LET-418的缺失在肠道中诱导IPR。这些发现共同表明，核仁完整性、基因组稳定性和染色质组织的监视使生物体能够检测病原体相关的细胞扰动并启动保护性免疫反应。
**溶酶体相关细胞器完整性破坏激活ETI**
含Toll/白细胞介素-1受体（TIR）结构域的蛋白是多种生物中先天免疫和应激反应通路的进化保守组分。在C. elegans中，TIR结构域蛋白TIR-1在PMK-1/p38 MAPK通路上游发挥作用，是对多种病原体抗性所必需的。TIR-1是哺乳动物SARM1（无菌α和TIR基序containing蛋白1）的同源物，具有内在NADase活性，该活性通过寡聚化强烈增强。在P. aeruginosa感染期间，TIR-1经历多聚化，这是激活PMK-1/p38免疫通路所必需的。
近期研究为通过该通路感知病原体毒力的机制提供了见解。TIR-1定位于溶酶体相关细胞器（LROs），即肠道细胞内的特化酸性区室。在P. aeruginosa感染期间，毒力因子绿脓菌素通过诱导细胞器碱化和凝聚扰动LRO生理学。这些变化使TIR-1集中在LRO膜上，促进其多聚化和NADase活性激活，进而参与PMK-1/p38免疫通路。重要的是，损害LRO完整性的遗传扰动同样在无感染的情况下促进TIR-1聚集和免疫激活。然而，该通路的过度或长期激活可对宿主适合度产生不利影响，强调限制TIR-1激活机制的重要性。因此，LRO完整性作为病原体诱导细胞扰动的代理指标被监测，TIR-1充当守卫，将该区室的破坏与免疫激活耦合。
这一机制与植物中的ETI具有惊人的概念相似性。宿主不是直接识别病原体衍生分子，而是通过毒力因子对宿主细胞组分造成的损伤或扰动来检测其活性。在这一框架中，LROs作为被守卫的细胞区室发挥作用，而TIR-1作为守卫，其聚集信号病原体诱导的破坏。因此，这项工作提供了C. elegans中ETI的清晰例子，并说明细胞完整性的监视如何使宿主能够在不需要直接识别病原体本身的情况下检测病原体活动。
**微生物感染期间的组织损伤作为宿主防御反应的触发因素**
入侵病原体释放的毒素不仅扰乱核心细胞过程，还可在组织水平造成广泛损伤。上述机制强调细胞内稳态的扰动如何被感知为危险指标，导致先天免疫反应的转录激活。与此同时，免疫监视系统依赖检测组织水平损伤来识别感染并启动适当的宿主防御程序。
在C. elegans中，这种监视模式尤为突出，因为线虫缺乏专业免疫细胞和适应性免疫系统。相反，它们主要依赖上皮基础免疫，肠道和表皮上皮作为宿主与微生物环境之间的主要界面。这些组织不仅作为物理屏障发挥作用，还作为检测损伤并协调免疫和修复反应的活跃感觉平台。因此，以下各节聚焦于C. elegans如何感知病原体诱导的表皮和肠道损伤以启动有效的先天免疫防御，同时与高等生物中的类似过程进行比较。
**表皮损伤和创伤激活免疫和修复程序**
C. elegans的表皮产生富含胶原的角质层，包裹动物并构成抵御环境侵害和病原体的第一道防线。几种微生物利用这一界面启动感染。例如，Microbacterium nematophilum粘附于直肠和肛后角质层，引起皮下组织局部肿胀，而内寄生真菌D. coniospora直接穿透角质层，导致致死性感染。
全基因组转录分析揭示，真菌感染和机械创伤均诱导两个不同家族抗微生物基因的表达：神经肽样蛋白（NLPs）和caenacins（CNCs）。广泛的遗传筛选揭示这些反应由可分离的信号通路调控。nlp-29的表达主要受p38 MAPK通路控制，而cnc基因的诱导依赖DBL-1/TGF-β信号传导。值得注意的是，人皮肤中的表皮损伤同样通过激活表皮生长因子受体（EGFR）通路诱导白细胞介素和抗微生物肽的产生。这些发现共同确立表皮免疫反应是模块化和通路特异性的。
dapk-1（C. elegans中死亡相关蛋白激酶的同源物）的功能缺失导致角质层增厚和表皮与角质层之间的缺陷相互作用。这种上皮完整性的破坏通过TIR-1-p38 MAPK通路导致先天免疫和创伤愈合程序的组成性激活。在机制上，DAPK-1调控微管细胞骨架的稳定性和动力学以维持表皮架构。后续工作表明，微管动力学协调创伤修复所需的细胞骨架重塑，同时促进先天免疫激活。
可比原则在哺乳动物中运作，其中创伤愈合涉及先天和适应性免疫反应的协调激活。受损细胞释放DNA片段和胞质分子，被Toll样受体识别，触发炎症信号通路，包括p38 MAPK的激活。这些观察共同表明，上皮架构和完整性作为跨物种免疫监视的一部分被主动监测。
额外的调控层进一步精炼C. elegans中的表皮免疫反应。溶质载体转运体SNF-12与STAT样转录因子STA-2相互作用并激活它，形成对D. coniospora感染转录反应所需的非常规信号轴。该通路在PMK-1下游发挥作用，突出表皮免疫调控的非经典机制。更近期，特定胶原的损伤被证明破坏胶原BLI-1与半桥粒受体MUP-4之间的相互作用。这种失稳从半桥粒释放STA-2，使其转位至细胞核并诱导抗微生物肽表达。高分辨率结构分析进一步表明，成体角质层胶原如BLI-1、BLI-2和BLI-6形成纳米级支柱，这些结构在机械和免疫上均重要，因为这些结构的缺陷导致水疱形成和nlp-29p::gfp表达激活。
与此同时，表皮损伤通过钙依赖信号通路被感知。真菌感染或创伤激活G蛋白偶联受体（GPCR）DCAR-1，通过TRPM通道GTL-2触发快速且持续的Ca2?内流。这一钙信号参与Gαq蛋白EGL-30、磷脂酶Cβ EGL-8和蛋白激酶Cδ TPA-1，最终导致PMK-1依赖的nlp-29诱导。与钙信号在宿主防御中的保守作用一致，哺乳动物TRPM通道也通过控制胞质Ca2?水平调节免疫反应。除免疫基因激活外，升高的Ca2?水平促进创伤部位线粒体活性氧（ROS）的局部产生，抑制RHO-1同时激活CDC-42-和Arp2/3依赖的肌动蛋白聚合以促进伤口闭合。在哺乳动物中，中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞在呼吸爆发期间同样产生ROS以消除创伤部位的入侵病原体，强调ROS在宿主防御和组织修复中的保守作用。
除信号传导外，表皮损伤期间膜修复机制也被参与。在遗传或药理性诱导的创伤期间，高尔基体通过PI4P激酶PPK-1在创伤部位从磷脂酰肌醇4-磷酸（PtdIns4P）生成磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PtdIns(4,5)P2），促进质膜修复。鉴于PtdIns(4,5)P2在真核生物中组织膜架构和细胞骨架动力学的中心作用，这一通路突出脂质重塑如何有助于上皮防御。这些研究共同说明C. elegans表皮如何整合结构损伤感知、钙信号传导和细胞骨架重塑以协调免疫激活和组织修复。
**肠道生理和形态应激激活先天免疫**
C. elegans的肠道约占动物体细胞质量的三分之一，既是消化器官也是微生物暴露的主要部位。作为细菌食性动物，线虫遇到广泛的共生、有益和致病微生物，使肠道成为免疫监视的关键枢纽。
几种病原体在肠道中诱导氧化应激。例如，E. faecalis感染触发ROS产生并通过激活FOXO转录因子DAF-16诱导氧化应激反应基因，包括过氧化氢酶（ctl-2）和超氧化物歧化酶（sod-3）。后续研究表明，E. faecalis感染还激活肠道和皮下细胞中的双氧化酶Ce-Duox1/BLI-3，导致ROS产生，通过p38 MAPK通路刺激SKN-1活性。与ROS在肠道免疫中的保守作用一致，果蝇肠道中Duox依赖的ROS产生在感染期间维持上皮完整性并调节免疫信号通路。同样，在哺乳动物中，肠道免疫和上皮细胞产生的ROS有助于病原体清除和黏膜防御。在C. elegans中，BLI-3与皮下和咽部的过氧化物酶SKPO-1和HPX-2协同发挥作用，促进对E. faecalis感染的抗性。除氧化信号外，几种细菌病原体改变肠道腔内pH，这一过程与BLI-3介导的氧化反应功能性交叉。调节肠道pH振荡的钙调磷酸酶同源蛋白PBO-1的破坏使线虫对感染更易感，强调pH稳态在肠道免疫中的重要性。
除化学应激外，肠道形态的物理改变也作为免疫反应的有力触发因素。许多细菌病原体在肠道腔内定植，导致明显的肠道扩张。这种扩张作为危险信号发挥作用，引发细菌回避行为和先天免疫反应的激活。细菌回避由GPCR NPR-1和TGF-β/DAF-7通路介导，两者在响应肠道扩张时被转录诱导。此外，TRPM通道GON-2和GTL-2感知肠道扩张并促进细菌回避，揭示感知危险的肠-脑信号轴。与此同时，病原体诱导的肠道屏障完整性破坏通过转录因子YAP-1激活免疫反应，进一步强调组织水平损伤感知在肠道免疫中的作用。
为解剖扩张诱导免疫的机制，使用排便缺陷突变体进行了遗传抑制因子筛选。两项独立研究鉴定了不同的调控因子：一项鉴定了acc-4，编码参与神经胆碱能信号的乙酰胆碱门控氯通道，另一项分离了usp-14，编码主要在肠道中发挥作用的去泛素化酶。两种突变体均抑制扩张诱导的免疫反应并降低对S. aureus和P. aeruginosa的抗性。值得注意的是，ACC-4和USP-14均汇聚于Wnt/β-catenin信号传导以调控免疫效应基因表达，尽管它们是否在共享或平行通路中发挥作用仍未解决。
除生理和形态应激外，病原体衍生毒素直接损伤肠道组织。B. thuringiensis的成孔毒素Cry5B结合由bre基因编码的肠道糖基转移酶，导致液泡形成和上皮损伤。Cry5B暴露激活p38 MAPK通路，部分通过激活ER UPR的IRE-1/XBP-1分支促进宿主防御。更近期，Cry5B诱导的线粒体功能障碍被证明改变AMP/ATP比率，导致AMPK/AAK-2激活并随后调节DAF-16和p38 MAPK依赖的免疫通路。
这些研究共同表明，病原体诱导的肠道生理和形态变化——包括氧化应激、pH失衡、腔内扩张和细胞器功能障碍——被C. elegans主动感知以触发不同但协调的先天免疫反应，增强宿主抗性。
**结论与未来展望**
尽管C. elegans缺乏专业免疫细胞、适应性免疫、NF-κB信号传导和大多数经典PRRs，但它对 remarkably 多样范围的病原体发起强大防御。从线虫研究中出现的一个中心主题是，免疫激活经常依赖于感知细胞和组织完整性的扰动，而非微生物分子的直接识别。由于对宿主生理的干扰往往是感染不可避免的后果，监测细胞完整性可能提供检测病原体活动的稳健策略，因为许多形式的病原体诱导损伤难以被病原体在不损害自身适合度的情况下避免。
未来一个重要挑战是理解在这种基于监视的系统中如何实现特异性。许多形式的细胞损伤最终汇聚于相对少量的信号枢纽和转录调控因子，包括PMK-1/p38 MAPK、ZIP-2、ATFS-1、ELT-2和SKN-1。然而不同病原体诱导不同但重叠的转录和生理反应。一种可能性是额外的病原体感知机制，包括非经典PRRs，仍有待发现。或者，病原体特异性反应可能源于多种监视通路的组合激活。不同病原体可能扰动不同的细胞过程、组织和细胞器，并在所造成的损伤的幅度、持续时间和空间分布上有所不同。在转录因子活性、染色质可及性、组织背景和信号动力学水平上整合这些信号，尽管汇聚于共同调控节点，可产生不同的转录输出。定义监视通路如何被整合和优先化以产生病原体特异性反应仍是最未解决的核心问题之一。
另一个重要问题涉及损伤感知与直接病原体识别之间的关系。在哺乳动物中，许多表征充分的损伤反应涉及DAMPs的释放，随后被专门受体检测，包括Toll样受体、炎症小体和cGAS-STING通路。相比之下，C. elegans中描述的许多监视机制通过检测细胞过程和细胞器功能的扰动来定义，尽管初级损伤信号及其传感器的身份往往仍不清楚。这一差异反映的是不同的生物学策略还是仅仅是当前机制理解水平的差异，仍是一个开放问题。值得注意的是，C. elegans缺乏几种主要的哺乳动物损伤感知系统，包括炎症小体和cGAS-STING信号传导，表明替代监视机制可能在病原体检测中发挥相对更大的作用。未来旨在鉴定近端损伤信号及其受体的研究将对确定损伤感知机制跨进化保守的程度以及理解当代免疫系统如何从祖先监视网络演化而来至关重要。
同样重要的是认识到损伤驱动的免疫激活并非普遍有益。尽管监视通路的激活通常增强病原体抗性，但过度或不适当的免疫激活可施加巨大的生理代价。本综述中讨论的几个例子，包括UFD-1-NPL-4复合物的破坏、翻译延伸的抑制和TIR-1-PMK-1信号的异常激活，表明免疫反应可变得适应不良并损害宿主适合度。这些观察突出免疫监视中的一个基本权衡：激活免疫的反应可能同时损害生长、繁殖或生存。理解生物体如何平衡抗性、耐受性、组织修复和回避行为因此对于发展更完整的损伤驱动免疫观至关重要。
一个新兴主题是损伤监视在多个生物组织层次上运作，从单个细胞器到整个组织和生物体。细胞器间通讯，如溶酶体和线粒体应激通路之间的相互作用，表明损伤感知在单个细胞内高度整合。在组织水平，表皮损伤、屏障破坏和肠道扩张表明生理和机械扰动可作为有力的免疫触发因素。类似原则在哺乳动物中日益被认识，其中上皮损伤、组织应激和器官生理学改变有助于免疫激活和炎症疾病。理解局部损伤信号如何在细胞间通讯并在组织间协调因此代表该领域的另一个主要前沿。
总之，本综述中讨论的研究支持一个统一的免疫观，即生物体持续监测基本细胞和组织过程的完整性。损伤感知机制不是作为孤立通路发挥作用，而是形成互联的监视网络，整合细胞应激、生理功能障碍和病原体诱导扰动的信息。阐明这些网络如何检测损伤、识别病原体威胁、实现特异性、协调跨组织反应并平衡保护与生理代价，不仅将推进对宿主-病原体相互作用的理解，还可能揭示与无菌性炎症、衰老、组织修复和慢性疾病相关的基本原则。
**框1. 损伤驱动免疫监视中的关键问题和未来方向**
随着该领域走向对损伤驱动免疫监视的更整合理解，出现了几个重要问题：
关键问题：不同细胞器扰动产生的主要损伤相关信号是什么？多种监视通路如何在单细胞内整合并在组织间协调？当多种损伤信号汇聚于重叠转录程序时如何实现特异性？将机械和结构扰动（如组织损伤或肠道扩张）与免疫激活联系起来的分子机制是什么？损伤感知机制从无脊椎动物到哺乳动物的进化保守程度如何？病原体是否选择性操纵或逃避损伤感知通路以促进感染？损伤驱动监视通路能否被利用或调节以获得治疗益处？
解决这些问题的方法：应对这些挑战需要整合多尺度策略，结合不同模型系统的优势。在C. elegans中，可利用遗传可操作性和组织特异性扰动系统解剖通路相互作用并定义因果关系。这些研究可辅以单细胞转录组学、染色质可及性分析和蛋白质组学及代谢组学分析，以鉴定候选损伤信号和下游效应子。高分辨率和活体成像方法对于可视化组织内和组织间损伤信号的空间和时间动力学至关重要。哺乳动物系统中的平行研究，包括类器官和体内感染模型，对于测试保守性和生理相关性至关重要。最后，开发靶向化学和遗传工具以操纵特定细胞器应激通路将使损伤感知机制的功能询问成为可能，并可能揭示治疗干预的新机会。
