Nature子刊：是它“标准化”了癌症微环境，为CAR T细胞疗法带来新希望

癌症微环境中混乱的血管迷宫仍然是细胞疗法渗透和治疗实体瘤的最困难的障碍之一。

最近，一项新研究中，宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现，将嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法与PAK4抑制剂药物结合使用，可以实现细胞突破并攻击肿瘤，从而显著地增强了小鼠的存活率。

这一发现公布在Nature Cancer杂志上。

GBM是一种最常见，最具侵略性的脑癌，以其显著且异常的血管生成和免疫学上的“冷”而闻名。

“GBM患者接受CAR T细胞疗法的反应普遍较差，因为CAR T细胞难以进入肿瘤，”文章通讯作者，Perelman医学院放射肿瘤学副教授Yi Fan博士说，“我们的研究表明，用PAK4抑制剂关闭内皮细胞的基因重编程，可能有助于打开大门，让T细胞和工程化T细胞都能到达肿瘤以完成其工作。”

首先，该团队对500多种调节GBM患者内皮细胞中血管活化的激酶或酶进行了全基因组筛选分析。他们发现，PAK4是罪魁祸首，PAK4先前已被证明是实体瘤生长的驱动器。在最新研究中，他们发现，用一种药物将GBM内皮细胞中的这种酶敲除，可以恢复粘附蛋白的表达，这对于募集免疫细胞和刺激T细胞向肿瘤的浸润至关重要。

值得注意的是，敲低PAK4可使内皮细胞的形态从纺锤形外观转变为GBM特征性鹅卵石形状，表明血管的混乱程度降低。换句话说，它“标准化”了微环境。

接下来，研究人员在GBM小鼠模型中，发现抑制PAK4可减少小鼠的血管异常，改善T细胞浸润并抑制肿瘤生长。实验终止后，大约80％的PAK4基因敲除小鼠存活了至少60天，而所有野生型小鼠在植入肿瘤后40天内死亡。

与EGFRvIII导向的CAR T细胞疗法和PAK4抑制剂相比，另一项实验显示，与仅在输注五天后进行CAR T疗法的小鼠相比，肿瘤生长减少了近80％。值得注意的是，即使其他组的所有小鼠都在肿瘤植入后33天死亡，联合治疗组中仍有近40％的小鼠存活。

作者说，靶向PAK4可能提供重新调节肿瘤微环境的独特机会，同时也为改善基于T细胞的实体瘤癌症免疫疗法提供了急需的机会。这些发现还表明，通过PAK4抑制作用使血管正常化可以改善药物输送并减少缺氧现象，即缺氧，从而导致肿瘤对靶向治疗，放疗和化疗的反应有所改善。

“据我们所知，这项研究是第一个展示如何用PAK4抑制剂重编程整个血管微环境并促进细胞治疗的研究，重要的是，这不仅限于脑肿瘤，它还可以用于所有类型，包括乳腺癌，胰腺癌和其他类型，因为血管异常几乎是所有实体瘤的共同特征。”

原文标题：

Targeting PAK4 to reprogram the vascular microenvironment and improve CAR-T immunotherapy for glioblastoma