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解决古老的核酸合成问题有助于设计新的抗病毒药物芬兰图尔库大学和美国宾州州立大学的一个国际科学家团队解开了一个长期存在的谜团，即生物体在基因表达过程中如何区分RNA和DNA构建块，为设计新的抗病毒药物铺平了道路。这些新发现发表在《自然通讯》杂志上，所有的细胞有机体都使用两种核酸，RNA和DNA来储存、繁殖和利用它们的遗传信息。DNA的合成是由一种叫做DNA聚合酶的酶来完成的，需要这种酶才能准确地将遗传信息代代相传。RNA的合成是由被称为RNA聚合酶的酶来完成的，它是利用遗传信息最终产生蛋白质所必需的，而蛋白质又是所有现代生物中最具结构和催化功能的蛋白质。 RNA和DNA聚合酶面临的古老问题是，DNA和RNA的构建块非常复杂很难区分。这些构建基块是相同的，除了一小部分分子，称为2'OH基团，它存在于RNA构建基块中，但在DNA构建基块中不存在。 DNA聚合酶通过一个称为活性位点的空腔来避免使用RNA构建基块，该空腔的大小刚好足以结合DNA构建基块，但是太小，无法容纳稍大的RNA构建块。因此，只有DNA构建块结合到活性位点空腔并附着到生长中的DNA聚合物上。 “RNA聚合酶不能使用相同的策略，因为较小的DNA构建块将始终与RNA构建块装入相同的活性位点空腔，高级研究员Georgi Belogurov解释道。 RNA聚合酶活性位点空腔使DNA构建块变形 为了了解RNA聚合酶如何避免使用DNA构建块，Belogurov领导的图尔库大学的一个研究小组使用被破坏的RNA聚合酶进行了复杂的生化测量被精心设计的突变所改变。同时，由村上幸彦教授领导的美国宾州州立大学研究小组通过对生化和结构数据的综合分析，获得了RNA聚合酶的详细三维结构，该研究的第一作者、博士生Janne Maumlkinen，他的同事们发现，RNA聚合酶进化出了使DNA构建块变形的活性位点空腔，使它们不再适合并入RNA链中。 “变形的DNA构建块随后与RNA聚合酶分离，而不是附着在生长中的RNA聚合物上，”Maumlkinen说。 人类和病毒RNA聚合酶以不同方式选择RNA构建基块——这一发现有助于开发更有效的抗病毒药物 这项研究得到了芬兰科学院Sigrid Juselius基金会（芬兰）的资助，以及美国国家卫生研究所（National Institute of Health，USA），对翻译研究有着深远的影响。 “像SARS-Cov-2这样的RNA病毒是COVID-19疾病的病原体，它也合成RNA作为其传染循环的一部分。病毒使用自己的RNA聚合酶，这与人类细胞的RNA聚合酶非常不同，但也需要选择RNA构建块并拒绝DNA构建块，”Georgi Belogurov说。 通过仔细比较新发现的选择性机制与其他研究小组的发现，Maumlkinen和他的同事得出结论，病毒和人类RNA聚合酶使用不同的机制来拒绝DNA构建块。他们认为有可能设计出一种类似于DNA构建块的合成分子，这种合成分子可以选择性地结合和抑制病毒RNA聚合酶，但会被人类RNA聚合酶拒绝，因此不会干扰人类细胞所需RNA的合成。 “这为设计有效和稳定的RNA分子铺平了道路，”Belogurov说。 Journal Reference:
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