|
Cell子刊：“黑暗基因组”的突变是如何导致胰腺畸形的研究人员已经确定了一个对胰腺分化和功能至关重要的DNA序列，并首次描述了它的工作原理。 一个DNA序列发生突变（称之为EnhP）的病人会出现胰腺畸形。这是迄今为止最明确的遗传性疾病的例子，它是由不破坏基因的DNA序列的突变引起的。 由单一DNA序列突变引起的疾病，例如亨廷顿病或镰状细胞性贫血，被称为单基因疾病。在绝大多数情况下，这种突变会破坏一个编码蛋白质的基因。在这种情况下，EnhP的突变破坏了一个 "增强子 "而不是一个基因。 我们的基因组包含数十万个被认为是作为增强器的DNA元素。这些增强器DNA序列作为开关，在合适的组织中开启其目标基因的转录。 根据发表在《发育细胞》上的这项研究，EnhP决不是唯一导致疾病的增强子缺陷。增强子的突变可能是许多患者的单基因疾病的原因，在这些患者中，实验室测试未能发现致病基因的突变。 了解增强子在疾病中的作用可能会改变我们的医学实践方式。"临床遗传学正在从关注蛋白质编码基因的测序转向全基因组的测序。该研究的资深作者、CRG医学基因组学横向计划协调员和CIBERDEM的小组负责人Jorge Ferrer博士解释说："现在理论上有可能发现位于基因组传统区域之外的致病突变，尽管辨别基因组的哪些部分真正容易发生突变仍然是一个挑战。 研究人员之前在研究十个不同家庭的发育障碍时发现了EnhP。在与英国埃克塞特的一个团队合作时，他们发现增强子的突变是导致胰腺萎缩的最常见原因，这是一种罕见的先天性疾病，导致胰腺组织的损失和新生儿糖尿病。 在这项研究中，研究人员在以前的工作基础上进一步解释了为什么这个特定的增强子容易发生致病性突变。利用CRISPR，研究小组对小鼠模型进行了遗传工程，以研究该增强子的影响。缺少EnhP两个拷贝的小鼠出生时，胰腺严重发育不良，并患有胰岛素缺陷性糖尿病。他们还在体外研究了人类干细胞。 他们显示，EnhP通过增加附近一个被称为胰腺相关转录因子1a（PTF1A）的基因的转录率而发挥作用。更具体地说，该研究显示EnhP的唯一作用是激活一整组增强子，这些增强子也在胎儿发育过程中形成胰腺的最初细胞中调节PTF1A。当这些其他增强子被激活，PTF1A转录被打开，这就启动了一连串的分子事件，导致了正常胰腺细胞的形成。 Ferrer博士说："我们发现，增强子以分层的方式运作，而这个增强子直接位于顶部。这是一个新概念，它解决了一个悖论，即尽管存在其他多个调节同一基因的增强子，但单个增强子的突变可能是灾难性的。这不仅仅是关于这个特定的增强子或疾病，在人类基因组中可能还有许多具有这种特殊功能的增强子。找到它们将帮助我们了解哪些增强子容易受到导致其他各种单基因疾病的突变的影响"。 这一发现也对在实验室条件下生成胰岛素分泌的β细胞的努力产生了影响。对于糖尿病患者来说，细胞移植是一个可行的选择，但对来自死亡捐赠者的功能细胞的需求远远超过了供应。 培养β细胞是解决这一挑战的方法之一，但这些细胞很少具有与正常人类β细胞相同的功能特征。这部分是因为我们不知道适当分化所需的机制。 "EnhP激发了一个分子程序，这是人类β细胞的适当形成所需要的。Ferrer博士总结说："这一知识可以被用来改善实验室条件，以创造β细胞。 这项研究得到了西班牙科学和创新部、惠康基金会、CIBERDEM和欧洲研究理事会的支持。这项工作由第一合作者Irene Miguel-Escalada、Miguel ángel Maestro、Diego Balboa和资深作者Jorge Ferrer共同领导。 Journal Reference: Irene Miguel-Escalada, Miguel Ángel Maestro, Diego Balboa, Anamaria Elek, Aina Bernal, Edgar Bernardo, Vanessa Grau, Javier García-Hurtado, Arnau Sebé-Pedrós, Jorge Ferrer. Pancreas agenesis mutations disrupt a lead enhancer controlling a developmental enhancer cluster. Developmental Cell, 2022; 57 (16): 1922 DOI: 10.1016/j.devcel.2022.07.014 |
