Nature子刊：以前所未有的速度发现新的天然产物

iBioFAB lab — **图片:iBioFAB通过将人工智能/机器学习与自动化相结合，加速了生物工程过程**

我们在现代医学中使用的许多药物都是由微生物自然产生的。青霉素是一种从某些霉菌中提取的抗生素，是最著名的天然产物之一，因为它被认为是医学和人类健康方面的最大进步之一。随着DNA测序变得更便宜和更快，科学家现在可以接触到数十万个微生物基因组和它们产生的自然产物。然而，伊利诺斯大学约翰和玛格丽特·威特化学教授道格·米切尔(MMG)说，与这些生物体利用它们所拥有的遗传途径所能产生的化合物数量相比，这就相形见绌了。

“这只是冰山一角。我们今天所知道的已知分子与大自然能够产生的分子之间存在着差距。至少有100比1。”

一组天然产物已经成为抗生素的流行来源，被称为核糖体合成和翻译后修饰肽，或简称为RiPPs。传统的获取RiPPs的方法很慢，需要逐个获取基因，并将它们放入模型生物中，比如大肠杆菌，看看它会产生什么化合物。然而，在一篇由Carl R. Woese基因组生物学研究所的大规模合作所产生的新论文中，研究人员能够以前所未有的速度和规模发现和表征新的RiPPs，使用伊利诺斯生物铸造高级生物制造。iBioFAB是一个实验室自动化系统，它可以一次评估和组装数百个基因的多个合成基因途径，这在传统上需要许多研究人员和更多的时间才能完成。该项目由Mitchell的实验室、Huimin Zhao (BSD/GSE领导/CABBI/CGD/MMG)的实验室、Steven L. Miller化学和生物分子工程主席的实验室、Wilfred van der Donk (MMG)的实验室、Richard E. Heckert化学讲座主席和Howard Hughes医学研究所研究员合作完成。

三位共同第一作者，Mitchell实验室四年级博士生Alex Battiste, Zhao实验室五年级博士生Shi Chengyou，以及van der Donk实验室博士后Richard Ayikpoe，描述了他们如何在各自的实验室领导该项目的一部分。史教授的团队将合成基因排序，然后使用集成了名为RODEO的基因组挖掘程序的iBioFAB将它们组装到候选路径或基因集群中。然后，将不同类型的基因簇交给Battiste和Ayikpoe的团队，以测试哪些途径是功能性的，并可能产生新的RiPPs大肠杆菌．任何显示抗生素活性的RiPPs结构都被Ayikpoe的团队详细描述。这种高通量技术允许同时测试包含约400个基因的96个途径，产生30种新化合物。

“与传统的RiPP发现方法相比，我们的平台在许多方面具有可扩展性和高通量，从生物合成基因簇的识别，克隆，生产，检测和表征，”Shi说。“我想说，这是第一个大规模发现RiPP的平台。”

在发现的新化合物中，有三种被发现具有抗菌性能。当测试肺炎克雷伯菌，这是一种剧毒的耐抗生素细菌，新发现的抗菌RiPPs可以有效地杀死这种危险的细菌。研究人员表示，这可能是发现化合物的新途径，可以有效对抗对当前抗生素药物有耐药性的细菌。

Ayikpoe说:“我们发现了三种RiPPs，它们对包括克雷伯氏菌在内的医院获得性感染的已知病原体具有抗菌特性。”“这项研究表明，通过使用这个平台来扩展我们可以一次性筛选的生物合成基因簇的数量，我们更有可能发现具有治疗特性的抗菌化合物。”

该团队说，这篇论文的目标有两个:一是展示高通量技术快速构建和测试新RiPPs基因簇的能力，二是强调IGB内可能进行的大规模合作项目。“我们的任何一个实验室都不可能独自完成所有这些。IGB为这种跨学科研究提供了熔炉，”米切尔说。

Battiste描述了IGB如何通过其设计自然地激发像这样的合作项目。Battiste说:“IGB让你很容易就能在你的主题中看到他们，这降低了与他们开始项目的障碍。”“MMG主题的每个人都在做类似的事情，即使我们来自不同的实验室。所以我们都有不同类型的专业知识，但它们很好地结合在一起，你可以了解他们使用的技术类型。这是我在这里工作最喜欢的部分之一，团队里所有人之间的友谊感。”

为了突出他们论文中体现的合作精神，这些实验室正在与化学系合作，制作一个视频，展示他们的研究和IGB为这类项目提供的所有支持，并希望激励更多这样的项目。这段视频将很快随着论文的发表而发布。

三位共同第一作者都描述了他们在IGB的教育、研究和就业前景如何从他们在IGB的时间中受益匪浅，强调IGB的人才和技术共同使其成为进行研究的好地方。“在科学和社会生活方面，IGB在多样性和发展方面提供的合作氛围真的很了不起。”Ayikpoe说。

这项研究得到了NIH的资助。