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SCIENCE：共生微生物驱动的血清素生成机制调节了合成载体和病毒载体在体内的递送效果
结构化摘要引言体内递送系统（IDSs）对于那些生物利用度低或具有系统性毒性的治疗剂的临床应用至关重要。聚合物纳米粒子和病毒载体等递送系统的进步推动了多种治疗范式的快速发展，包括体细胞基因组编辑、基于mRNA的疗法和靶向癌症治疗。然而，一个主要且持续存在的问题是：这些递送系统会被身体的清除系统非选择性清除，从而大大降低其向目标组织的输送效率。在所有器官中，肝脏是IDS清除的主要场所，其中的库普弗细胞（KCs）是主要的清除者，能够捕获大部分给药剂量。目前减少肝脏IDS清除的策略主要依赖于表面抗污染改性、材料重新设计、KCs饱和以及清除受体阻断。尽管这些方法取得了一定成效，但在通用性、安全性、肝脏选择性和临床转化性方面仍有很大的改进空间。 研究背景尽管在材料和工程优化方面做出了大量努力，但对于肝脏如何维持其清除IDSs的高能力仍知之甚少。确定调控KCs与IDSs相互作用的核心信号通路，将有助于开发出适用于多种IDSs的独特递送增强策略。鉴于肠道微生物群与肝脏之间的密切联系，我们假设存在一个肠道-肝脏信号轴，该轴可以增强KCs对外来物质的持续吞噬作用。 结果耗尽肠道微生物群或阻断细菌感应受体能够显著降低肝脏对IDSs的清除作用，从而提高各种IDSs的递送效率，无论它们的化学组成或携带的物质是什么。这些效果使得基于IDSs的疗法（包括体细胞基因组编辑和精准癌症治疗）的效果显著提高。递送效率的提升归因于KCs的功能失活，同时伴随着它们形态、分子表型和吞噬活性的变化。革兰氏阴性细菌被认为是这一机制的主要驱动因素，但它们并不是通过细菌产生的直接产物来作用于KCs的。相反，肠道细菌调节了肠上皮中的色氨酸代谢，而肠上皮产生的血清素成为连接肠道与KCs介导的IDSs清除的关键介质。血清素通过KCs上的特定受体触发细胞骨架重塑，并上调与吞噬相关的基因表达，从而广泛增强了KCs对各种IDSs的摄取。通过限制血清素的来源或阻断相关受体来暂时干扰血清素信号通路，可以显著提高IDSs的递送效率。短暂地中断这种信号通路就足以在多种临床相关的基于IDSs的疗法中带来显著的治疗效果。 结论本研究揭示了一个由共生菌驱动的肠道-肝脏免疫轴，它是调节IDSs清除和全身递送效率的关键因素，表明通过调节内源性生物通路可以克服药物递送中的长期障碍。从转化医学的角度来看，针对色氨酸代谢或血清素信号通路的策略提供了一种广泛适用的方法，通过减少肝脏的快速清除或降低肝脏毒性来提高IDSs的性能，这对基因治疗、基于mRNA的疗法和精准癌症治疗具有重要的意义。 摘要体内递送系统（IDSs）旨在保护并运输治疗剂，但其临床应用受到低递送效率的阻碍。我们发现肠道微生物群是影响基于IDSs的疗法效果的关键因素，破坏共生菌与宿主之间的相互作用可以显著改善药物和基因的递送。肠上皮细胞感知微生物刺激并通过产生血清素远程激活库普弗细胞（KCs），从而驱动肝脏对IDSs的清除。通过受体阻断或饮食干预暂时抑制血清素信号通路，可以减轻肝脏对IDSs的清除并提高递送效率。这一策略使化疗和溶瘤病毒疗法的效果提高了三倍以上，而在体细胞基因组编辑和基于信使RNA的疗法中效果提高了5到15倍。这些发现表明，可以通过调节肠道-肝脏免疫轴来改善基于IDSs的癌症和基因治疗。 |
