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辛酸（SA）是一种天然存在的酚类化合物，存在于多种植物和谷物中，具有显著的抗炎特性，使其成为治疗炎症性肠病（IBD）的潜在候选药物。然而，由于其广泛的首过代谢，其临床应用受到限制，因此需要一种有效的结肠靶向递送系统。本研究旨在开发并评估一种由微生物触发、针对结肠的辛酸递送系统。通过聚电解质复合作用和离子凝胶化技术，使用阳离子瓜尔胶（CGG）和阴离子吉兰胶（GG）制备了水凝胶珠。采用Box–Behnken设计优化珠子的制备过程，以聚合物浓度（CGG和GG）和交联剂（CaCl?）作为自变量，产率百分比（%yield）和包封效率（%EE）作为响应参数。优化的GG-CGG水凝胶珠呈现出均匀的球形形态，平均粒径为915.75±3.45μm，包封效率为90.19%。体外药物释放实验表明，在模拟结肠条件下，24小时内辛酸的释放量超过95%。体内评估显示，使用含有辛酸的珠子处理后，髓过氧化物酶活性、硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）、C反应蛋白和IL-6水平显著降低。这些发现表明，GG–CGG聚电解质水凝胶珠能够实现酶响应性的结肠特异性递送，从而增强抗炎效果。

引言

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种以持续炎症为特征的慢性胃肠道疾病。根据《全球疾病负担》（GBD）报告，1990年至2019年间IBD的全球发病率增加了47.45% [1]、[2]、[3]，其中溃疡性结肠炎（UC）的发病率高于克罗恩病（CD） [4]、[5]。尽管传统疗法如5-氨基水杨酸（5-ASA）、皮质类固醇和免疫抑制剂在缓解症状和维持缓解方面有效，但长期使用会带来严重的不良反应，包括恶心、头痛、腹痛、血小板减少和肾炎 [6]、[7]。这突显了对更安全、更有效的治疗替代方案的关注，特别是具有抗炎活性的天然生物活性化合物。

基于植物的生物活性化合物，尤其是酚类酸，因其抗炎、抗氧化和副作用小等优点，已成为管理炎症性疾病的潜在替代品 [8]、[9]、[10]。辛酸（SA）是一种广泛存在于自然界中的羟基肉桂酸，具有治疗多种疾病的潜力，包括糖尿病、癌症预筛查和神经退行性疾病。具体而言，SA通过减少氧化应激、调节细菌酶活性和降低炎症标志物来对抗IBD和结肠癌 [9]、[10]、[11]。尽管具有潜力，但由于其广泛的首过代谢，辛酸的临床应用受到限制，需要高剂量才能发挥疗效 [14]、[15]、[16]。这一挑战强调了开发一种定位特定的药物递送系统的重要性，以增加炎症部位的局部药物浓度。

结肠靶向药物递送系统（CTDDS）旨在绕过上消化道，确保药物在结肠部位释放 [16]、[17]。这些系统采用多种机制，包括pH依赖性、时间依赖性和微生物触发型方法，其中后者特别适用于利用结肠的独特环境。在探索的各种结肠靶向策略中，基于多糖的系统因其生物相容性和易于被结肠微生物降解而特别吸引人。多糖水凝胶珠在开发结肠靶向药物递送系统中起着关键作用，因为它们具有生物相容性、可生物降解性，并能保护药物免受上消化道（GI）的降解 [18]、[19]。多糖如瓜尔胶、果胶、海藻酸和壳聚糖具有独特的物理化学性质，包括黏附性、膨胀性和凝胶形成能力，使其非常适合用于将治疗剂特异性地递送到结肠 [9]、[20]、[21]。这些水凝胶可以设计成能够在胃和小肠中抵抗酸性和酶的作用，通过微生物发酵或pH敏感机制在结肠中释放药物。此外，其结构多样性允许结合离子相互作用和聚电解质复合作用，从而实现可控和持续的药物释放 [22]。通过确保药物在结肠部位的局部递送，多糖水凝胶珠提高了治疗效果，减少了全身副作用，并改善了炎症性肠病（IBD）、结肠癌和其他局部结肠疾病的治疗 [23]。它们能够同时包封亲水性和疏水性药物，进一步拓宽了应用范围，使其成为结肠靶向药物递送的不可或缺的选择 [24]。使用可微生物降解的多糖基质进行结肠靶向递送是一种合理的策略。

阴离子多糖吉兰胶（GG）因其生物相容性、pH稳定性和凝胶形成能力而被广泛使用。然而，加入其他聚合物（如阳离子瓜尔胶（CGG）可以通过形成聚电解质复合物（PECs）来增强GG的性能，从而调节膨胀和药物释放。相反电荷聚合物的合理组合可以使药物递送系统具有可控的释放特性。在之前的研究中，我们通过膨胀研究、FTIR光谱、DSC和SEM分析证明了GG-CGG PECs作为CTDDS载体的潜力 [25]。基于这些发现，本研究重点开发了使用离子凝胶化和聚电解质复合作技术的结肠靶向GG-CGG水凝胶珠，以递送辛酸 [26]、[27]。

尽管已经报道了多种基于多糖的结肠靶向系统，但本研究提出了新型的GG-CGG双交联聚电解质水凝胶珠设计，用于微生物触发下的辛酸释放。以往使用瓜尔胶（GG）、海藻酸或果胶的系统要么采用离子交联机制，要么采用pH响应机制，而本研究中的水凝胶珠则是通过（i）相反电荷多糖之间的静电聚电解质复合作用和（ii）Ca²⁺介导的离子凝胶化形成的。这种技术提高了在胃和上消化道的结构完整性，同时在结肠中保持基于微生物群的生物降解性。此外，这项研究是首批将辛酸纳入微生物响应性多糖基PEC系统并使用体内药效学评估来证明其治疗潜力的研究之一。因此，双交联GG-CGG设计提供了结构更优的水凝胶珠，具有更好的酶响应性和可控的辛酸释放。

本研究的目标如下：（i）基于GG和CGG之间的聚电解质复合作用开发含有辛酸的水凝胶珠；（ii）使用Box–Behnken实验设计优化影响产率和包封效率的配方变量；（iii）评估优化珠子的物理化学性质和微生物触发的体外释放行为；（iv）在醋酸诱导的结肠炎模型中评估其体内药效学效果。