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综述：宿主-类固醇-微生物组轴：微生物对类固醇骨架的改造及其对代谢和内分泌疾病的影响摘要类固醇在化学结构上具有保守性，但在功能上却表现出多样性，它们整合了代谢、内分泌和微生物网络。除了通过特定受体发挥作用的宿主激素外，肠道微生物群还会修饰类固醇骨架，产生能够重塑系统信号传导的代谢物。我们提出了宿主-类固醇-微生物群轴的概念，将类固醇视为协调代谢、免疫和内分泌平衡的整个生物体的“货币”。这一连续体连接了内源性类固醇生成、微生物转化（通过羟基类固醇脱氢酶、硫酸酯酶和β-葡萄糖醛酸酶）以及宿主受体调节（法尼醇X受体、TGR5受体、雌激素受体、雄激素受体和糖皮质激素受体），影响着胆汁酸信号传导、葡萄糖/脂质代谢和激素相关疾病。类固醇组学、多组学、冷冻电镜、人工智能（AI）建模和数字孪生技术揭示了这些相互作用，使得基于微生物群、饮食和遗传学的精准内分泌学成为可能。一份路线图将微生物生态学、类固醇化学和AI结合起来，用于治疗目标的确定。 引言类固醇基于一个保守的四环环戊烷并苯并芘骨架，是调节代谢、发育、繁殖和宿主-环境相互作用的功能多样的分子。这一骨架生成了关键的生物活性化合物，包括皮质类固醇、性类固醇、胆汁酸和强心类固醇。历史上，类固醇被视为由肾上腺皮质、性腺、肝脏和肠道等独立器官合成的宿主来源的内分泌信使，并通过明确的受体网络（如糖皮质激素（GR）受体、盐皮质激素（MR）受体、雌激素（ER）受体、法尼醇X（FXR）受体和孕烷X（PXR）受体）发挥作用。[1]，[2] 传统的观点认为类固醇生成是一个单向的、由宿主控制的过程，通过协调的生物合成和信号传导来调节系统生理。然而，最近的证据表明，肠道微生物群是一个由“细菌、古菌和真菌”组成的动态联盟，它作为活跃的代谢伙伴发挥作用。肠道腔内的微生物群通过酶促作用修饰、回收并重新利用宿主类固醇，生成具有独特物理化学和信号特性的代谢物。[3]，[4] 因此，宿主-类固醇-微生物群轴（HSMA）的概念应运而生，将内分泌系统重新定义为一种双向的分子通信网络，在这个网络中，微生物酶直接参与系统激素信号传导、受体激活和代谢稳态的调节。在化学层面上，微生物代谢深刻地改变了类固醇骨架。肠道内的细菌表达一系列羟基类固醇脱氢酶（HSDHs）、β-葡萄糖醛酸酶和还原酶，这些酶作用于宿主CYP450酶相同的区域和立体位置（C3、C7、C17和C21），但生成的结构性变体是宿主代谢所无法产生的。这些微生物反应——去结合、氧化、还原和重排——改变了类固醇的极性、受体亲和力和系统命运。[5] 例如，微生物对胆汁酸的7α-脱氢作用将胆酸转化为脱氧胆酸（DCA），产生不同的FXR和TGR5激动剂，从而影响脂质、葡萄糖和能量代谢。同样，微生物在C7位置的氧化或在C3位置的还原可以将惰性的类固醇结合物转化为具有生物活性的或受体偏好的配体，改变肝脏、脂肪组织和大脑中的信号通路。这种微生物修饰引入了受体药理学的质变，传统的以宿主为中心的内分泌学模型无法捕捉到这些变化。由于受体激活既依赖于配体的拓扑结构也依赖于浓度，即使是微小的结构变化也可能将完全的激动剂转化为部分激动剂或拮抗剂。在这种背景下，肠道微生物群作为一个分布式的内分泌器官，共同决定了受体活性的范围和系统结果。这一认识扩展了类固醇生理学的边界，不仅包括生物合成和分解代谢，还包括微生物的共代谢，有效地将人类激素稳态与微生物生态学联系起来。同样，Clostridium和Bacteroides物种对胆汁酸的生物转化重新编程了肝脏的FXR–TGR5信号传导，调节脂质氧化、葡萄糖耐受性和产热。这些途径的失调导致了非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、肥胖和胰岛素抵抗——这些现在被认为是类固醇-微生物群通信中断的表现。[6] 此外，微生物对类固醇的修饰还影响免疫调节，通过次级胆汁酸与免疫细胞受体（如VDR和GPBAR1）的相互作用影响细胞因子信号传导。因此，HSMA作为一个代谢接口，连接了肠道生态与系统内分泌和免疫平衡。尽管取得了显著进展，我们对HSMA的理解仍然不完整。虽然某些Clostridium和Eggerthella物种已知能调节胆汁酸和雄激素，但这些酶在整个肠道微生物群中的更广泛的生态和功能多样性仍有待探索。[7] 关于微生物类固醇代谢物的系统吸收与肠道内限制之间的机制，以及宿主生理与微生物代谢之间的双向影响，仍存在关键问题。这些问题正通过综合多组学、高分辨率类固醇组学和宏基因组学的研究得到解决。基于质谱的类固醇组学分析现在可以精确量化数百种类固醇衍生物，而宏基因组测序则识别编码相应酶的微生物基因和操纵子。整合这些数据的计算模型揭示了宿主和微生物区室之间的代谢流动，揭示了跨界的代谢物交换的新途径。这些工具，结合同位素追踪和单细胞转录组学，使得首次能够绘制出通过整个生物体的类固醇流动的定量图谱，将微生物基因型与内分泌表型联系起来。在这里，我们提出了一个统一的HSMA路线图，将类固醇视为维持整个生物体代谢和信号传导整合的共享分子骨架。我们将肠道概念化为一个分布式的类固醇生成器官，在这里微生物和宿主酶共同塑造循环中的类固醇组及其下游受体网络。后续部分（i）定义了类固醇骨架的结构和酶学逻辑，（ii）描述了重塑类固醇化学的微生物途径及其对受体激活的机制后果，（iii）将轴的扰动映射到心血管代谢、内分泌和神经行为障碍上，（iv）概述了正在出现的人工智能（AI）驱动的多组学技术，用于解码和操控这一轴以实现精准代谢治疗。[8] 这种将原子尺度酶促转化与系统代谢表型联系起来的综合观点，确立了HSMA作为微生物感知内分泌学的概念性和转化框架。通过将类固醇视为整个生物体类固醇经济中的交易分子，我们提出了一种范式，在这种范式中，代谢个体性源于宿主和微生物代谢的动态共同调节。这一视角不仅重新定义了内分泌科学的边界，也为精准医学开辟了道路，其中治疗不是针对单一生物体，而是针对将它们联系起来的代谢共生关系。 章节摘录类固醇骨架生物学和代谢所有类固醇共有的四环环戊烷并苯并芘骨架赋予了它们刚性，同时通过侧链变化、氧化和还原作用实现了化学多样性（图1）。激素类别由宿主细胞色素P450酶（CYP11A1、CYP17A1、CYP19A1和CYP27A1）从单一前体胆固醇引入的区域和立体特异性羟基化作用定义。[9] 这些变化发生在内质网或线粒体中 宿主-类固醇-微生物群轴胆固醇是我们体内几种类固醇合成的主要前体化合物；这种分子在我们体内是在严格的调控机制下从头合成的（图2）。类固醇生成是胆固醇逐步转化为孕烯醇酮和特定谱系的激素的过程，发生在肾上腺、性腺和胎盘组织中，而脑部和外周组织中的神经类固醇生成则发生在肝脏/脂肪组织中。 宿主类固醇生成引擎：从线粒体导入到 肠道微生物群作为次要的类固醇生成器官除了这些由宿主介导的胆固醇转化外，肠道微生物群还在其他生物转化中发挥重要作用，极大地扩展了循环中类固醇分子的多样性。最近的宏基因组学和生化研究已经鉴定出多种作用于传统类固醇核心的微生物还原酶和脱氢酶，生成具有改变受体亲和力和代谢功能的结构不同的衍生物（图3）。这些转化共同 治疗和精准医学的意义HSMA代表了转化内分泌学的一个快速发展的前沿领域，展示了宿主类固醇代谢与微生物生物转化之间的相互作用如何重塑药物效果、代谢适应性和疾病易感性。这一轴的治疗意义通过几个临床相关的案例研究得到了体现，这些研究桥接了分子微生物学和精准医学。其中一个最显著的例子涉及肠道细菌Eggerthella lenta 结论性评论这篇综述将传统上分离的领域——胆固醇代谢、类固醇生成、微生物生物转化和受体信号传导——综合为一个统一的宿主-类固醇代谢轴（HSMA）。与现有的将这些过程独立处理的框架不同，我们将微生物群定义为一种活跃的内分泌调节器，它修饰类固醇骨架并重塑FXR、TGR5、ER、AR和GR信号网络。通过整合来自多组学和微生物组的新兴证据 |
