综述：黏膜免疫：机制及其在癌症免疫治疗中的应用

近期免疫治疗的进展显著改变了癌症治疗的格局，并推动了对新型基于疫苗的抗肿瘤疗法的广泛研究。作为抵御外部感染的首要防线，黏膜免疫应答在维持正常生理功能和防止病原体入侵中发挥着关键作用。黏膜组织是最常见的肿瘤起始部位之一，因此，利用黏膜免疫对抗恶性细胞是优化和改进当前抗肿瘤疗法的一个可行选择。在过去的几十年里，大量努力被投入到设计和开发理想且有效的黏膜疫苗中。一些使用黏膜疫苗进行癌症治疗的临床试验也已持续开展。在这篇综述中，研究人员介绍了黏膜免疫的机制，重点关注呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道。研究人员还总结了近年来关于黏膜疫苗在抗肿瘤治疗中应用的研究和临床试验，旨在为未来的研究提供新的视角和方向。

呼吸道构成了一个复杂而精密的系统，作为内部组织和外部环境之间的物理和免疫屏障。它可分为两个主要解剖区域：由上呼吸道（URT）和下呼吸道（LRT）。呼吸道受由四种主要上皮细胞类型形成的物理和化学屏障保护：基底细胞、棒状细胞、纤毛细胞和杯状细胞。这些气道上皮细胞（AECs）共同建立了一个物理屏障，提供了抵御病原体入侵的第一道防线。AECs分泌的黏液可以捕获细菌和病毒等病原体，并通过黏液纤毛清除作用将其消除。在此条件下，由上皮下浆细胞产生的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）可以与覆盖在上皮细胞上的黏液层结合并中和病原体。除了作为屏障防御外，AECs还可以通过分泌多种细胞因子和激活细胞内在的先天免疫反应来抑制感染。树突状细胞（DCs）是气道黏膜中专门的抗原呈递细胞，通常被认为是连接先天免疫与适应性免疫系统的关键桥梁。自然杀伤（NK）细胞具有细胞毒活性，可以直接识别并清除被病毒或胞内细菌感染的细胞。

在适应性免疫的早期阶段，病原体的识别和呈递通常由专门的专业APCs（主要是气道DCs）进行。这些APCs可以从感染部位取样，然后将它们运送到黏膜相关淋巴组织（MALT）中的引流淋巴结。值得注意的是，不同的MALT之间存在通讯。然而，MALT之间的互联性并非在所有黏膜区室中都普遍存在。NALT作为抵抗呼吸道感染的初始淋巴上皮屏障，可以诱导局部免疫反应和系统性免疫反应。在人类鼻腔中，其对应物是稀疏的、无包膜的淋巴滤泡，散布在整个鼻黏膜中。至于BALT，它在小鼠和人类中，典型的BALT结构在生理条件下是不存在的；它的形成是严格可诱导的，发生在肺部的感染或炎症信号响应中。

黏膜适应性免疫的一个关键特征是产生二聚体或多聚体IgA，其在黏膜表面的蛋白酶丰富环境中表现出增强的抗降解能力。一旦由抗原刺激和多种细胞因子诱导，位于NALT中的幼稚B细胞将经历IgA类别转换和亲和力成熟，以产生IgA并形成高亲和力的IgA⁺记忆B细胞。与主要循环在血液中的免疫球蛋白G（IgG）相反，sIgA主要定位于黏膜组织的黏液中，作为二聚体IgA，是黏膜免疫的特征效应分子。除了以B细胞应答为特征的体液免疫，细胞免疫在呼吸道的黏膜适应性免疫中也扮演着不可或缺的角色。归巢到表皮并介导适应性免疫应答的T细胞群主要包括αβ T细胞和γδ T细胞。CD4⁺ T辅助细胞代表功能多样的T淋巴细胞群体，在调节几乎所有免疫过程中都至关重要。它们涉及黏膜免疫的主要亚型包括Th1、Th2、Th17和CD4⁺ T滤泡辅助细胞（Tfh）。Th1和Th2彼此表现出拮抗关系。Th17细胞代表一种不同于Th1和Th2细胞的效应T细胞亚群。Tfh细胞代表了CD4⁺ T辅助细胞的一个特化亚群，在体液免疫中通过促进B细胞的增殖和成熟以及生发中心的形成发挥关键作用。此外，CD4⁺组织驻留记忆T（CD4⁺ T_RM）细胞也在黏膜免疫中发挥重要作用。在呼吸道黏膜部位产生强大的针对呼吸道病原体的免疫应答也需要有效的CD8⁺ T细胞介导的适应性免疫。效应CD8⁺ T细胞，也称为CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），通过Fas/Fas配体相互作用和释放穿孔素介导靶细胞死亡。至于记忆CD8⁺ T细胞，它对继发性感染通常表现出快速而强烈的反应，无需额外的分化。在所有记忆CD8⁺ T细胞亚型中，CD8⁺ T_RM细胞代表了对于特定抗原清除和长期持久性至关重要的群体。

胃肠道（GI）通过耐受共生菌群同时防御潜在的饮食抗原和入侵病原体来维持黏膜稳态。这种肠道稳态是由GI免疫系统与黏液和上皮协同维持的。肠道免疫结构分为诱导位点和效应位点。抗原采样由派尔斑（PPs）滤泡相关上皮内的微皱褶（M）细胞启动。PPs上皮层下的主要APCs包括巨噬细胞、常规CD11c^hi DCs和浆细胞样DCs（pDCs）。先天淋巴细胞（ILCs）是维持黏膜稳态的重要效应细胞，分为不同的功能亚群，但在恶性肿瘤中，它们的功能可塑性使其成为一把双刃剑。ILC1s是IFN-γ和TNF-α的主要来源。ILC2s参与簇绒细胞-ILC2上皮祖细胞轴。以RORγt和MHC-II为特征的ILC3s在宿主-微生物群相互作用中充当有效的APCs。不幸的是，虽然ILC3s在早期肿瘤阶段执行免疫监视，但它们在后期会受到抑制或耗竭。肠道上皮内淋巴细胞（IELs）是一个重要的屏障界面的淋巴细胞群体。它们表现出发育和表型多样性，但具有共同特征，包括组织适应性、先天样特性、细胞毒性潜力和有限的TCR多样性。在抗原呈递后，幼稚T细胞分化为效应细胞和记忆亚群，包括CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞和Tregs。这里讨论了它的两个主要亚群：RORγ⁺亚群和Helios⁺亚群。