引言
炎症小体是一种多蛋白寡聚复合物，能够检测细胞内应激信号或微环境线索，并据此启动先天免疫应答。Tschopp及其同事于2002年首次鉴定了NLRP1炎症小体，随后发现了NLRP3炎症小体。这些复合物已成为慢性炎症、细胞稳态和肿瘤发生的关键调节因子，介导了不同的先天免疫功能[1]。多种多样的致病性和损伤信号、离子通量以及细胞器应激均可驱动NLRP3炎症小体的激活，并在肿瘤发展中发挥复杂且情境特异性的作用。肿瘤微环境（TME）除了癌细胞外，还以与非癌性成纤维细胞和巨噬细胞之间紧密关联、嵌入富含黏附分子基质中的特征为标志，为分阶段的肿瘤侵袭和血管内渗提供了一个高度有利的生态位[2]。由于TME中氧含量显著降低、肿瘤来源代谢产物和ATP的释放，TME成为过量活性氧（ROS）产生的核心枢纽，进而导致炎症级联反应的协调启动，并在TME内产生矛盾性效应。自噬是一种通过溶酶体介导途径选择性清除功能障碍的胞质内容物进行降解的过程，在调节TME方面发挥着交叉功能作用，其具体效应取决于癌症分期和进展阶段。在癌症早期阶段，自噬可通过减弱炎症信号至关重要地抑制肿瘤发生；然而，在已建立的TME中，它也可通过代谢重塑和细胞外基质（ECM）降解支持转移性进展[3]。此外，自噬通过调节肿瘤刺激的基质细胞和通过MHC-I降解实现免疫逃逸，从而降低微环境中的氨基酸需求[4]。尽管炎症小体信号传导和自噬被认为是肿瘤生物学的独立调节因子，但本文综述提供了一个整合性视角，探讨它们在动态TME中的双向对话。特别强调NLRP3-线粒体自噬轴及其与线粒体功能障碍、ROS产生、代谢应激和免疫细胞重编程的交汇，这些被视为决定肿瘤命运的关键因素。本文综述的创新性在于阐明这些通路之间依赖于分期、细胞和情境的相互作用如何可能使平衡从抑癌性炎症和细胞焦亡性死亡转向免疫逃逸、代谢适应和转移性进展。从转化医学角度来看，理解这一机制界面可能有助于鉴定用于患者分层的生物标志物，并界定治疗窗口——在炎症小体激活或抑制可与自噬的药理学调节相结合的情况下。因此，本文批判性地评估了针对这些相互关联通路的新型药物和联合策略，强调其治疗潜力、当前局限性和临床转化的关键挑战。这样一个整合框架可能有助于开发情境特异性治疗策略，同时破坏肿瘤内在的应激适应并恢复有效的抗肿瘤免疫。
章节摘要
NLRP3炎症小体：结构与激活
NLRP3炎症小体是一种被广泛报道的大型多聚蛋白复合物，它能在多种刺激下将前体caspase-1加工为活性caspase-1，并触发促炎细胞因子如白介素-1β（IL-1β）的释放[5]。在结构上，它由NLRP3传感器组成，其具有介导同型相互作用的N端PYD结构域；维持NLRP3稳定性的C端LRR结构域；以及含有NACHT基序的中央NBD结构域，该NBD发生ATP依赖性线粒体动力学、线粒体ROS及mtDNA释放
线粒体形态受持续分裂和融合循环变化的驱动而发生改变，这些变化由TME中的缺氧、营养饥饿和化疗应激引发，导致线粒体功能障碍和分裂基因DRP1、FIS1、MFF及MiD49的上调，这些基因主要在化疗耐药和肿瘤细胞存活中发挥驱动作用[16]。失调的线粒体动力学损害线粒体完整性并促进mtROS的产生，从而启动cGAS-STING通路和NLRP3结论与未来展望
TME中改变后的信号维持了NLRP3炎症小体的激活，导致caspase-1激活、IL-1β和IL-18成熟，以及在适当条件下发生GSDMD介导的细胞焦亡。同时，缺氧和营养限制，连同受损线粒体和内质网中错误折叠蛋白的积累，激活了自噬程序以维持细胞稳态和代谢适应性。
