电子流动对生命至关重要。为维持代谢通量，生物体将电子高效地转移至末端电子受体（terminal electron acceptor, TEA），这些受体既包括无机营养物质，也包括细胞内来源的有机代谢产物。虽然大气中氧气浓度的上升促进了高产有氧呼吸的扩展，但厌氧末端电子受体的多样性对生物体及生态健康仍具有重要意义，尤其是在营养物质可利用性波动的条件下。本综述总结了真核生物中呼吸型和发酵型末端电子受体，重点关注厌氧代谢途径的演化。我们强调古老的代谢策略如何被保守和修饰，以支持生物体适应多样化的环境生态位并维持生物学韧性。
电子流动是代谢的核心
营养物质代谢支持关键的细胞功能：ATP的生成、大分子合成模块的合成、氧化还原稳态的维持，以及调控细胞命运和功能的代谢物信号产生。在现生生物中，能量代谢遵循保守的热力学架构：具有较低标准还原电位（E°′，见词汇表）的营养物质被氧化，释放的电子流向具有较高还原电位的末端电子受体（TEA）。鉴于其高还原电位（E°′ = 820 mV），分子氧（O2）在整个真核代谢中是一种高度有利的TEA。然而，真核生物是在低氧条件下出现的，并保留了多种厌氧TEA以支持其代谢。
TEA与两类电子流相关——呼吸作用和发酵作用。在呼吸作用中，来源于营养物质氧化的电子通过膜结合电子传递链（ETC）汇集。在该途径中，通过某些复合物的电子传递与跨膜质子转位相偶联，产生质子驱动力（PMF）。并非所有呼吸酶都直接泵出质子；相反，它们将电子传递给下游确实泵出质子的复合物。PMF通过化学渗透驱动ATP合成，其中质子跨膜回流与ADP磷酸化相偶联，产生高ATP产量。
相比之下，在发酵作用中，电子在代谢物之间流动，无需膜结合ETC或质子泵（图1）。在这种情况下，ATP产量通过底物水平磷酸化实现——将能量上有利的反应与ADP磷酸化相偶联。重要的是，呼吸作用与发酵作用的区别在于其机器，而非TEA本身。实际上，与“呼吸作用使用氧作为TEA而发酵作用不使用”的普遍看法相反，包括氧、硝酸盐和延胡索酸盐在内的多种TEA在呼吸型和发酵型途径中均有使用，如下文所述。
呼吸作用和发酵作用是维持电子流动的两类途径。在呼吸作用中，电子穿过膜结合复合物，将电子流与质子转位偶联，最终将电子沉积到末端电子受体（TEA）上。呼吸作用产生的质子驱动力（PMF）驱动ATP产生。在发酵作用中，电子通过可溶性酶被转移至TEA，不产生PMF，ATP产生依赖底物水平磷酸化反应。并非发酵作用中的所有氧化还原反应都与ATP产生相关。
虽然这些厌氧TEA长期以来在寄生虫、原生生物和无脊椎动物中被研究，但近期工作揭示哺乳动物细胞也使用它们。例如，在低氧条件下，哺乳动物细胞可以利用延胡索酸盐作为TEA进行呼吸，并增强发酵作用以维持电子流。除了这些厌氧TEA途径的生物能量学意义外，其产物还发挥信号效应，促进对低氧的适应并控制细胞命运决定。这些见解涉及多种生物学过程，包括海洋生物在氧波动中的生存、癌细胞对其低氧微环境的适应，以及缺血性疾病的治疗。在本综述中，我们调查了真核生物中TEA的多样性，从厌氧微生物到低氧哺乳动物组织，并考察不同TEA如何影响生物能量学、代谢物信号传导和代谢演化。
还原电位决定电子流路径和能量产量
电子供体与电子受体之间的还原电位差决定了电子转移反应的热力学有利性。为使反应自发进行，电子供体的还原电位必须低于电子受体，且还原电位差越大，产生的自由能越多。本综述讨论的TEA展示了标准还原电位的宽谱系，从氧/水（E°′ = 820 mV）到质子/氢（E°′ = ?414 mV）。在这两个极端之间是下文讨论的其他TEA，包括硝酸盐/亚硝酸盐（E°′ = 420 mV）、延胡索酸盐/琥珀酸盐（E°′ = 30 mV）、草酰乙酸（OAA）/苹果酸盐（E°′ = ?166 mV）和丙酮酸/乳酸盐（E°′ = ?185 mV）。
电子并非直接从营养物质流向TEA，而是通过中间电子载体分步传递，使细胞能从每次转移中提取可用能量。关键电子载体包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+/NADH）（E°′ = ?320 mV）、酶结合的黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD/FADH2）（E°′ = ?90至?50 mV），以及膜嵌入的醌类如泛醌/泛醇（E°′ = 100 mV）。载体的还原电位取决于各载体还原型和氧化型的相对丰度及其分子环境。例如，pH影响那些在传递电子同时传递质子的载体的还原电位。此外，FAD共价结合蛋白质时的还原电位高于游离形式，而醌嵌入脂质膜时还原电位更高。
在发酵作用中，每个载体的氧化型通过将电子沉积到TEA上而再生。在呼吸作用中，这些电子转而进入膜嵌入的醌库，从那里穿过泵质子复合物和膜相关细胞色素，最终到达TEA（图1）。这种在醌库上的汇聚将多样的氧化反应连接到共同的呼吸链。
呼吸作用：膜结合酶将电子从多种氧化过程传递至TEA
除了驱动ATP合成，呼吸作用还作为电子汇以支持其他代谢功能。呼吸作用再生NAD+以维持三羧酸（TCA）循环，该循环独立于其能量产生角色而供应生物合成前体。此外，TCA循环中的酶琥珀酸脱氢酶作为ETC中的复合物II，氧化琥珀酸并将电子传递给膜结合醌库而不转位质子。其他氧化酶类似地将电子传递给醌而不泵出质子，其功能依赖于呼吸作用来再氧化醌库。这些酶支持多种代谢功能，包括脯氨酸分解代谢（脯氨酸脱氢酶）、从头嘧啶合成（二氢乳清酸脱氢酶）、硫化氢清除（硫化物醌氧化还原酶）和脂肪酸氧化（电子转移黄素蛋白-泛醌氧化还原酶）。不同生物体优先将呼吸作用用于不同的生理角色；例如，在血液期恶性疟原虫中，呼吸作用的唯一必需功能是再生泛醌以供二氢乳清酸脱氢酶使用，从而实现从头嘧啶合成。
氧作为电子受体
呼吸作用可以是有氧或无氧的。在哺乳动物有氧呼吸中，来自NADH的电子通过复合物I进入ETC，并被汇入醌库。从这里，复合物III将电子穿梭至移动电子载体蛋白细胞色素c。该途径终止于复合物IV，它将电子从细胞色素c传递给氧。在这种配置中，复合物I、III和IV各自跨膜泵出质子（图2）。
呼吸作用依赖于来自NADH、琥珀酸或其他电子供体的电子输入膜结合醌（Q）库。从Q库，电子直接流向分子氧（由交替氧化酶催化），或流向复合物III，复合物III将电子转移至细胞色素c——一种与膜相关的电子载体蛋白。复合物IV将电子从细胞色素c转移至分子氧。复合物I、III和IV均将电子转移与质子转位偶联。在厌氧呼吸中，来自Q库的电子也可以直接转移至延胡索酸盐或硝酸盐。TEA：末端电子受体。
并非所有生物体都使用这种典型的泵质子ETC进行有氧呼吸。在某些真核生物中，单亚基交替NADH脱氢酶和交替末端氧化酶促进电子向氧的转移而不泵出质子。例如，酵母酿酒酵母表达位于线粒体内膜两侧的交替NADH脱氢酶，将电子从NADH转移至醌而不发生质子转位。类似地，某些真核生物表达一种交替氧化酶，直接将电子从醌库转移至氧而不泵出质子。例如，寄生虫布氏锥虫的血流形式完全依赖交替氧化酶将电子转移至氧。一些真核生物，包括某些动物物种，表现出分支呼吸链，同时表达泵质子和交替形式的电子转移复合物以增加代谢灵活性。例如，自由生活的原生生物格鲁伯纳氏菌（Naegleria gruberi）栖息于土壤和淡水中，表达传统复合物I和IV，同时表达交替NADH脱氢酶和交替末端氧化酶。
交替呼吸复合物以牺牲生物能量产量换取代谢灵活性，以响应环境胁迫。在缺乏质子泵的情况下，电子流向氧产生热量，植物物种在冷胁迫期间表达交替复合物，或吸引感知热量的传粉者。在某些病原体中，交替复合物赋予对宿主防御产生的呼吸抑制剂（包括一氧化氮（NO）、氰化物和硫化氢）的抗性。在动物界，分支呼吸链在经历快速氧水平变化的生物体中尤为常见。这些波动产生生物能量状态，其中PMF增加到足以抑制通过泵质子呼吸复合物的正向电子流，导致电子泄漏和活性氧（ROS）的产生。交替复合物通过独立于PMF维持电子流向氧来减轻这一结果。
硝酸盐作为电子受体
在缺乏氧的情况下，一些真核生物使用硝酸盐（NO3?）作为TEA进行呼吸。硝酸盐还原为亚硝酸盐（NO2?）的还原电位（E°′ = 420 mV）低于氧的还原，但仍然高度有利。此外，许多真核生物在细胞内浓缩硝酸盐，并在缺氧期间使用这些储存。在这些生物体中，膜结合硝酸还原酶利用醌库的电子将硝酸盐还原为亚硝酸盐（图2），亚硝酸盐可进一步还原为NO、一氧化二氮（N2O）或铵（NH4+）。硝酸盐呼吸通常是异化的，因为最终产物被生物体释放。相比之下，一些真核生物可以同化过程还原硝酸盐，产生NH4+，用于合成新蛋白质和核苷酸。
真核硝酸盐呼吸首先在淡水湖泊缺氧区栖息的淡水纤毛虫中被发现。此后，使用硝酸盐作为TEA已在多种真核谱系中被鉴定，赋予栖息地在氧水平波动环境中的代谢韧性。例如，土壤真菌尖孢镰刀菌可以使用硝酸盐和亚硝酸盐作为TEA，产生N2O作为废物。类似地，占据水生沉积物层的单细胞硅藻和有孔虫在氧可用时积累硝酸盐，并在缺氧条件下使用储存的硝酸盐进行呼吸。
某些植物也使用亚硝酸盐作为TEA，在低氧条件下将其还原为NO，从醌库或膜相关细胞色素接受电子。哺乳动物线粒体也表现出在其ETC中使用亚硝酸盐作为TEA的能力，产生NO。在哺乳动物生理学中，产生的NO调节血管舒张、神经递质释放和免疫细胞功能。
延胡索酸盐作为电子受体
虽然氧、硝酸盐和亚硝酸盐是环境来源的无机TEA，呼吸作用也可以通过使用有机代谢物延胡索酸盐来维持（图2）。延胡索酸盐通过碳水化合物、氨基酸和核苷酸的分解代谢大量产生，其作为TEA的使用使细胞对环境氧水平波动具有韧性。在真核生物中，延胡索酸盐呼吸在肝片吸虫（Fasciola hepatica）中研究充分，该寄生虫进入缺氧的胆管时依赖厌氧代谢。在这种环境中，吸虫转向一种称为苹果酸歧化的代谢策略，该策略依赖延胡索酸盐作为中心TEA。在该途径中，苹果酸被分流至两个命运：一部分被氧化为乙酰辅酶A，产生NADH并供给底物水平磷酸化，而其余部分被转化为延胡索酸盐，作为呼吸TEA并实现NAD+的再生。延胡索酸盐的还原产生琥珀酸盐，可被作为废物排泄或进一步代谢为丙酸盐。
在有氧呼吸中，复合物II催化琥珀酸盐氧化为延胡索酸盐，但由于琥珀酸盐/延胡索酸盐氧化还原对的标准还原电位接近0 mV，膜结合延胡索酸盐还原酶可以通过从还原电位低于0 mV的还原醌接受电子来催化延胡索酸盐的还原。该醌通常不能是泛醌，其还原电位太高（E°′ = 100 mV）无法向延胡索酸盐捐赠电子。相反，许多低氧环境中的无脊椎动物，包括蠕虫、蜗牛和环节动物，产生罗醌（E°′ = ?63 mV），其还原电位足够高以从NADH接受电子，且足够低以将这些电子捐赠给延胡索酸盐。
虽然曾被认为是特化无脊椎动物的标志，延胡索酸盐呼吸现在已在哺乳动物中观察到。在经历极端低氧或缺血的哺乳动物中，氧缺乏导致电子在泛醌库上积累，这可以驱动延胡索酸盐还原为琥珀酸盐。在再灌注时，积累的琥珀酸盐被复合物II氧化，使醌库充满电子。同时，复合物III和IV恢复泵出质子，恢复高PMF。高度还原的醌库和高PMF的组合阻碍了通过复合物I的正向电子流，并驱动反向电子传递，产生有毒的超氧化物。近期工作表明，由于哺乳动物线粒体中存在罗醌，延胡索酸盐呼吸也可以在正常条件下发生。激活该途径的电子流促进后肢缺血模型中的恢复。需要进一步研究以阐明延胡索酸盐呼吸在哺乳动物组织中有利的生物能量学条件。
发酵作用：可溶性还原酶支持具有扩展TEA景观的厌氧代谢
虽然呼吸作用依赖膜结合复合物沿氧化还原电位梯度转移电子，发酵作用涉及使用可溶性酶将电子从NADH和其他电子载体转移至作为TEA的代谢物。
与呼吸作用相比，发酵作用涉及权衡。发酵作用产生的ATP少于呼吸作用，因为发酵中的TEA通常具有较低的还原电位，且释放的自由能不通过质子梯度的产生被捕获。然而，大多数发酵途径需要较少蛋白质来维持电子流，这可能允许每单位蛋白质具有更高的最大ATP产生速率。在有氧条件下发酵和呼吸ATP产生的精确动力学效率仍在积极辩论中，但发酵在低氧韧性中的作用已确立。
丙酮酸作为电子受体
在许多生物体中，发酵从糖酵解开始。在上部糖酵解中，葡萄糖被裂解为两个三碳磷酸酯，随后在下部糖酵解中被氧化，产生丙酮酸和NADH。
作为中心代谢节点，丙酮酸面临不同的命运。其通过丙酮酸脱氢酶（PDH）的氧化脱羧产生NADH、CO2和乙酰辅酶A，乙酰辅酶A进入TCA循环进行进一步氧化。或者，丙酮酸被乳酸脱氢酶（LDH）还原为乳酸，该反应通过再生NAD+来维持糖酵解（图3）。在哺乳动物中，低氧增加PDH激酶的表达，PDH激酶通过磷酸化抑制PDH，从而有利于丙酮酸的还原而非氧化。
许多糖酵解代谢物是电子受体。在上部糖酵解中，磷酸二羟丙酮可作为电子受体，生成3-磷酸甘油。在下部糖酵解中，丙酮酸可作为电子受体，生成乳酸、章鱼碱或乙醇。或者，在磷酸烯醇丙酮酸（PEP）分支点，PEP可被羧化形成草酰乙酸（OAA），OAA作为电子受体。最大ATP产量可通过产生丙酸盐作为发酵废物实现。延胡索酸盐可以从NADH或罗醌醇（RQH2）接受电子以再生罗醌（RQ）。TEA：末端电子受体。
长期依赖乳酸发酵会使细胞酸化。葡萄糖转化为乳酸是pH中性的，但随后产生的ATP的水解释放质子（图3）。因此，当细胞完全依赖乳酸发酵时，每个被转化的ATP分子产生一个质子。相比之下，在呼吸作用中，质子以与ATP水解产生相同速率被消耗（取决于线粒体偶联和细胞内缓冲的假设）。
尽管如此，乳酸发酵无处不在，在具有循环系统的动物中，乳酸充当细胞间氧化还原缓冲剂和糖异生底物。1929年，Carl和Gerty Cori描述了骨骼肌糖酵解产生的乳酸进入肝脏糖异生、再生葡萄糖以支持肌肉生物能量学的过程。更近的研究表明，循环乳酸本身在大多数组织中作为可氧化底物，且在大脑中，神经元氧化来自星形胶质细胞糖酵解的乳酸。因此，乳酸的循环允许跨器官转移还原当量，并在组织特异性氧波动期间保存碳。例如，在潜水哺乳动物如斑海豹中，乳酸在潜水期间积累，但在恢复后随后被氧化或回收为葡萄糖，防止在短暂低氧期间代谢燃料的损失。
除了作为电子载体的功能外，乳酸还通过其信号效应调节细胞命运和功能。近期工作表明，乳酸通过赖氨酸残基的共价乳酰化或与蛋白质的非共价相互作用，调节多种途径，如细胞周期进程、线粒体呼吸、先天免疫和肿瘤发生。
虽然乳酸发酵在动物中常见，但许多真核生物转而将丙酮酸还原为乙醇。在该途径中，丙酮酸通过丙酮酸脱羧酶进行非氧化脱羧，产生CO2和乙醛。乙醛作为电子受体并被还原为乙醇（图3）。而从丙酮酸产生乳酸消耗一个质子，产生乙醇消耗两个质子并释放CO2（图3）。与乳酸（其运输受单羧酸转运蛋白调控）不同，乙醇自由扩散穿过细胞膜，排除了对其分布的组织特异性控制，并限制了其在具有循环系统的动物中的使用。尽管如此，包括鲤鱼和金鱼在内的动物依赖乙醇发酵在冰封湖泊的长期缺氧中生存，通过鳃排泄乙醇和CO2。
双壳类动物，包括贻贝和扇贝，表现出强大的厌氧代谢以在潮间带水域生存，其中氧可利用性受潮汐决定。在某些双壳类中，丙酮酸通过其与氨基酸的还原性缩合作为TEA，形成亚氨基酸（章鱼碱）并再生NAD+（图3）。双壳类中章鱼碱相对乳酸的优势仍不清楚，但一种假说认为章鱼碱合成减少了每分子葡萄糖积累两个乳酸分子相关的渗透压胁迫。章鱼碱合成可缓解这种胁迫，因为一分子葡萄糖和两个氨基酸产生两个章鱼碱分子。然而，章鱼碱产生在动力学上较慢，且依赖于特定氨基酸的可利用性。
OAA作为电子受体
糖酵解通过磷酸烯醇丙酮酸分支点产生OAA
一些真核生物还以不同于典型糖酵解的方式发酵葡萄糖，在磷酸烯醇丙酮酸（PEP）分支点发生改变：不是去磷酸化PEP以产生丙酮酸和ATP，而是羧化PEP形成OAA和ATP（图3）。
在厌氧背景下，产生的OAA作为电子受体，产生苹果酸并再生NAD+。OAA的还原代表了典型TCA循环的逆转，后者涉及苹果酸氧化产生OAA。然而，OAA的还原在热力学上是有利的，而苹果酸氧化在典型TCA循环中进行是因为线粒体OAA被柠檬酸合酶反应快速消耗。当OAA被还原时，产生的苹果酸可被氧化为丙酮酸或脱水为延胡索酸盐，后者作为另一个电子受体（见“延胡索酸盐作为电子受体”部分）。
当发酵葡萄糖时，细胞在丙酮酸和OAA作为电子受体之间做出选择。肝片吸虫在其生命周期中说明了这一选择。作为幼虫，钻过肠壁的吸虫依赖丙酮酸作为电子受体，但作为栖息在胆管的成虫，它们转向产生OAA。驱动这一转换的一种潜在机制是细胞内酸化，它选择性促进PEP的羧化和OAA作为TEA的使用。这种转变似乎是适应性的，因为依赖OAA作为TEA允许产生琥珀酸盐或丙酸盐，其每分子ATP转化产生的质子少于乳酸产生。鉴于细胞内酸化限制了持续的厌氧发酵，激活PEP羧化在长期缺氧期间呈现优势。
天冬氨酸脱氨产生OAA
OAA也可以从天冬氨酸的脱氨产生。该途径是牡蛎心脏对缺氧显著耐受性的基础。在该途径中，心脏消耗葡萄糖和天冬氨酸，并释放琥珀酸盐和丙氨酸作为发酵废物。除了厌氧代谢，OAA作为电子受体的使用在有氧哺乳动物中是保守的；它构成苹果酸-天冬氨酸穿梭的胞质部分，这是将还原当量转移至线粒体基质的主要机制。
磷酸二羟丙酮作为电子受体
除了丙酮酸和OAA，早期糖酵解中间体磷酸二羟丙酮（DHAP）也可以作为电子受体，导致产生3-磷酸甘油（图3）。在缺氧条件下，寄生虫阴道毛滴虫（Trichomonas vaginalis）——引起常见性传播感染——以及胎儿三毛滴虫（Tritrichomonas foetus）——感染猫肠道——高度依赖DHAP作为电子受体，释放甘油作为发酵废物。
在许多真核生物中，DHAP作为胞质电子受体以促进还原当量转移至线粒体。由DHAP还原产生的3-磷酸甘油直接向线粒体醌库捐赠电子。在呼吸受损的小鼠模型中，增加3-磷酸甘油产生作为过量胞质电子的安全阀，并挽救神经退行性变。相反，过度饮酒降低肝细胞中胞质NAD+/NADH比率，促进DHAP作为电子受体的使用。产生的3-磷酸甘油增加直接激活转录因子碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP），并促进肝脂肪变性进展。
氨基酸衍生物作为电子受体
某些氨基酸的分解产生TEA
与天冬氨酸类似，许多氨基酸可被脱氨为其酮酸对应物，随后作为TEA发挥作用。羟基酸终产物在发酵细菌中特征性富集，但最近已被认识为哺乳动物代谢的特征。低氧和呼吸功能障碍诱导使用α-酮戊二酸（来自谷氨酰胺或谷氨酸）、α-酮丁酸（来自苏氨酸）和支链酮酸（来自支链氨基酸）作为TEA，分别产生α-羟基戊二酸（αHG）、α-羟基丁酸和支链羟基酸（BCHAs）。
αHG作为信号代谢物尤其重要，因为它抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶的活性，这些酶包括脯氨酰羟化酶、组蛋白去甲基化酶和DNA/RNA去甲基化酶。D-αHG是一种致癌代谢物，在异柠檬酸脱氢酶突变的神经胶质瘤中产生，促进肿瘤发生和免疫抑制，而L-αHG在肾脏发育中通过限制组蛋白去甲基化发挥必需的生理作用。
同时，支链酮酸在真核代谢的特化情况下作为重要TEA。在引起恰加斯病的鞭毛寄生虫克氏锥虫中，一种专用酶催化BCHA产生以支持运动性和生存。近期工作表明，哺乳动物也在低氧和抗阻运动中产生BCHA。在啮齿动物精子中，主要LDH亚型LDHC进化出对支链酮酸增强的活性，且该活性有助于增加精子过度活化。
某些氨基酸的合成产生TEA
除了分解代谢发酵，某些生物体使用合成代谢途径，如氨基酸合成，作为辅助电子汇以维持氧化还原稳态。丝状真菌构巢曲霉在定殖土壤或动物组织时经历低氧，其通过将丙酮酸导向支链氨基酸的合成来响应。该途径的缺失显著降低低氧期间的NAD+/NADH比率。
哺乳动物细胞类似地利用脯氨酸合成作为电子汇，每产生一分子脯氨酸氧化两个还原当量。癌细胞在低氧中上调脯氨酸合成以减轻氧化还原胁迫。
脂肪酰中间体作为电子受体
脂质生物合成由于长烃链的高度还原特性而提供特别高的电子流容量。在哺乳动物细胞中，NADPH为胞质和线粒体中脂肪酸的从头合成提供还原力。
除了这种典型途径，一些生物体驱动脂肪酸氧化的酶促机制反向运行以合成脂肪酸并氧化NADH。在栖息于猪小肠的线虫猪蛔虫中，来自葡萄糖分解代谢的乙酸和丙酸作为底物合成短链和支链脂肪酸，从而吸收来自NADH的过量电子。类似地，藻类纤细裸藻通过逆β-氧化途径合成蜡酯来适应其浅水淡水栖息地的氧波动。该机制作为发酵和呼吸的混合体发挥作用，将电子直接从NADH和还原罗醌库转移。
除了脂肪酸合成，NADH依赖的脂肪酸去饱和作用作为电子汇。在哺乳动物中，低氧诱导肝脏和肾脏产生多不饱和脂肪酸，灭活该途径加重肝和肾损伤。
质子作为电子受体
虽然消耗氧的线粒体常被视为真核生物的定义特征，一些真核原生生物和真菌通过使用称为氢化酶体的特化细胞器在缺氧生态位中生存。氢化酶体是产生ATP的双层膜细胞器，使用质子（H+）作为TEA，产生氢（H2），且缺乏呼吸链。具体代谢结构因物种而异，但核心氢化酶体反应网络通常涉及以下反应（图4）：
(i.) 丙酮酸的氧化脱羧，形成乙酰辅酶A并还原铁氧还蛋白。
(ii.) 还原铁氧还蛋白的氧化，将电子转移至质子（H+）并产生氢。
(iii.) 乙酰辅酶A的CoA转移至琥珀酸，形成乙酸和琥珀酰辅酶A。
(iv.) 琥珀酰辅酶A去除CoA，形成ATP并再生琥珀酸用于反应(iii)。
氢化酶体的核心代谢网络始于丙酮酸的氧化脱羧产生乙酰辅酶A，将电子转移至铁氧还蛋白（Fd）。还原的Fd将电子捐赠给质子，形成氢。乙酰辅酶A将其CoA基团转移至琥珀酸，形成琥珀酰辅酶A。从琥珀酰辅酶A再生琥珀酸产生ATP。
最终反应（ATP产生所必需的）由琥珀酰辅酶A合成酶催化，该酶与线粒体TCA循环中使用的酶相同。这种共享的酶促机器强调了氢化酶体和线粒体的共同演化起源。
由于这种共同起源，一些真核生物拥有同时具有氢化酶体和线粒体特征的细胞器。例如，栖息于蟑螂后肠的共生原生生物卵形尼氏虫（Nyctotherus ovalis）含有厌氧线粒体，同时进行延胡索酸盐呼吸并产生氢。相反，寄生虫十二指肠贾第虫完全缺乏传统线粒体和氢化酶体，但保留产氢能力。这些结构代表一个功能连续体，说明真核生物如何演化以在不同的氧环境中生存。
硝酸盐、延胡索酸盐和氧作为发酵型电子受体
虽然一些真核生物使用硝酸盐和延胡索酸盐作为呼吸型TEA，其他真核生物演化出使用可溶性还原酶在膜结合ETC之外还原这些TEA的能力。例如，土壤栖息丝状真菌尖孢镰刀菌和构巢曲霉将可溶性酶还原硝酸盐与乙醇氧化偶联，在低氧条件下产生ATP。产生的NH4+可被排泄为废物或用于合成新生物量。类似地，属于Piromyces属的厌氧真菌表达可溶性延胡索酸盐还原酶，直接从NADH将电子转移至延胡索酸盐。一些真核生物也使用可溶性酶还原氧，不是为了呼吸ATP产生，而是为维持电子流。厌氧寄生虫十二指肠贾第虫表达可溶性NADH氧化酶，直接将电子转移至氧，无需膜结合ETC，在消耗氧的同时再生NAD+。这些例子突出了呼吸型和发酵型系统在相似TEA上的趋同演化，取决于环境可利用性和还原电位。
TEA途径的演化
由于生命在大气氧极其稀缺的条件下出现，最早代谢网络会使用厌氧TEA，包括氨基酸衍生物、丙酮酸和延胡索酸盐。基于糖酵解在现生生命中的普遍性，有人认为葡萄糖发酵可能在生物体早期出现。然而，在光合作用出现之前，地球上的碳水化合物可能稀缺。同时，氨基酸在原始地球上更丰富，最早生物体需要氨基酸用于蛋白质介导的过程。因此，最古老的厌氧代谢可能涉及氨基酸和酮酸的发酵。
原核呼吸先于大气氧可利用性的增加，哺乳动物ETC的许多组分与厌氧呼吸蛋白表现出显著相似性。例如，复合物II从延胡索酸盐还原酶演化而来，复合物IV与血红素-铜氧化酶超家族共享祖先，后者包括NO还原酶。
真核生物出现时大气氧水平仍约为现今水平的1%，且最后真核共同祖先可能是兼性厌氧生物，拥有同时具有线粒体和氢化酶体特征的细胞器。事实上，厌氧代谢的许多标志，包括延胡索酸盐还原和丙酸循环，存在于多种真核谱系中，如某些原生生物和动物，表明这些途径在这些谱系分化之前已经存在。最后真核共同祖先中庞大的厌氧和需氧TEA库使其后代能够占据一系列氧水平。
大气氧上升至当代水平是一把双刃剑。氧是本综述讨论的任何TEA中还原电位最高的，其作为呼吸TEA能比任何其他代谢策略产生更高的ATP产量。然而，有氧呼吸也通过ETC电子泄漏产生潜在有毒的活性氧，这可能施加显著能量成本。此外，氧本身通过氧化含铁硫簇蛋白质（这些蛋白质参与代谢、DNA损伤反应和哺乳动物翻译保真度）而具有毒性。实际上，哺乳动物组织中有氧呼吸受损增加局部氧浓度至有害水平，使呼吸作用不仅对生物能量学重要，而且对氧的解毒也重要。
虽然大多数动物进行有氧呼吸，某些厌氧电子流途径已在动物谱系中保留。许多动物表现出产生罗醌并利用延胡索酸盐进行呼吸的能力，该途径最近已在哺乳动物中被鉴定。古老的氨基酸发酵可能产生天冬氨酸发酵，某些谱系，包括耐受缺氧的双壳类，将该途径的组分整合到PEP分支点，用于葡萄糖到琥珀酸盐的发酵。跨动物谱系，碳水化合物发酵演化出章鱼碱和乳酸途径。乳酸途径随着循环系统的演化而变得特别普遍，因为乳酸充当器官间氧化还原缓冲剂和循环燃料。此外，用于乳酸产生的酶促机器也催化更广泛的酮酸作为TEA的还原。总而言之，当代动物继承了使用显著多样化厌氧TEA的能力。
结论
在本文中，我们综述了真核生物用于维持代谢通量的多样化电子汇。这些途径大致分为呼吸作用和发酵作用。呼吸作用利用膜结合电子传递直接产生PMF，而发酵作用依赖可溶性酶将电子转移至TEA。
在这些代谢策略中，真核生物使用多种无机（例如，氧、硝酸盐和质子）和有机分子（例如，丙酮酸、延胡索酸盐和氨基酸衍生物）作为TEA。虽然大气氧上升有利于有氧呼吸作为动物主要电子汇的演化，但古老的厌氧途径已被保守。这些途径不仅仅是有趣的演化残留；它们提供了低氧韧性所需的代谢灵活性，并发挥信号功能。研究这些途径对于理解海洋动物如何度过短暂缺氧期、癌细胞如何适应其低氧微环境、寄生虫如何侵入代谢多样化生态位，以及如何在缺血性疾病中保护哺乳动物组织至关重要（见未解问题）。
未解问题
在多细胞生物的不同细胞中，不同电子受体途径的使用是如何被调控的？
细胞如何平衡厌氧代谢施加的不同代谢约束（例如，电子流、ATP产量和酸化）？在厌氧代谢期间哪些感知机制帮助维持稳态？
为什么许多增殖细胞即使在有氧存在的情况下也进行发酵？从呼吸作用转向发酵作用如何影响ATP产生速率，以及这种转变是否影响细胞满足增殖代谢需求的能力？
单个代谢途径可以产生多种不同的电子受体。什么是控制代谢途径内电子受体选择的动力学和别构调节因子？
不同电子载体的信号功能是什么？来自微生物组的电子载体如何影响哺乳动物器官系统的功能？
哪些古老的厌氧电子受体途径在哺乳动物代谢网络中是保守的？这些途径是否为程序性低氧反应所必需？
如何利用来自耐受缺氧生物体的高产厌氧途径来减轻人类缺血性损伤？
随着富营养化加剧和沿海水域氧水平下降，改变的选择压力将如何影响海洋生物中厌氧代谢途径的频率和调控？
