先天免疫提供了针对病原体和体内稳态扰动的关键第一道防线。模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）检测这些干扰，并通过多蛋白复合物形成启动免疫应答，驱动炎症信号传导和细胞死亡通路。这些传感器形成的关键胞质复合物包括炎症小体和PANoptosomes。炎症小体诱导caspase-1激活以及随后白细胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-18的成熟，并且它们可以作为更大PANoptosomes的组成部分，后者的形成和功能已通过遗传学、生物化学和单细胞成像证据得以明确。PANoptosomes诱导溶解性、炎症性细胞死亡（PANoptosis），并促进损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）及IL-1β和IL-18之外的细胞因子（包括TNF、IFNs、IL-6等）的释放。鉴于它们在驱动细胞死亡以及释放细胞因子和DAMPs中的关键功能，先天免疫传感器的失调与多种疾病相关，包括感染、自身炎症综合征、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病和癌症。因此，理解先天免疫传感器及其如何组装炎症小体和PANoptosomes以驱动细胞死亡，对于确定治疗策略至关重要。在本综述中，研究人员讨论了形成炎症小体和PANoptosomes的先天免疫传感器，如NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2、Pyrin等。研究人员重点介绍了这些传感器的最新结构和机制见解，以及炎症小体组装的新兴结构研究和支持PANoptosomes形成的生物化学及功能证据。鉴于先天免疫传感器及其在疾病谱中形成的复合物的生理相关性，对其结构-功能关系的更深入理解将对指导靶向这些分子、其相关复合物及其生理功能的治疗策略至关重要。
引言：先天免疫系统通过模式识别受体（PRRs）识别病原体或损伤相关分子模式，启动炎症信号和细胞死亡。关键胞质传感器包括NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2、Pyrin等，它们组装炎症小体或多蛋白PANoptosome复合物。炎症小体激活caspase-1，成熟IL-1β/IL-18；PANoptosomes驱动PANoptosis，释放DAMPs和更多细胞因子。目前尚无完整高分辨率结构，但遗传、生化、成像证据已确立复合物形成。本文综述结构-机制见解和治疗意义。
NLRP1的结构特征：NLRP1是人类首个发现的炎症小体传感器。人NLRP1包含PYD、NACHT、LRR、FIIND和CARD结构域，FIIND发生自水解产生UPA-CARD片段。DPP8/9通过结合UPA-CARD抑制其寡聚，VbP竞争性解除抑制。冷冻电镜（cryo-EM）结构显示DPP9与NLRP1复合物的作用方式，UPA寡聚促进CARD丝形成，丝结构呈玉米棒状。氧化型硫氧还蛋白1（oxTRX1）和泛素化调节其稳定性与降解。
靶向NLRP1及其在疾病中的作用：NLRP1参与神经炎症、自身免疫病和炎症性疾病。创伤性脑损伤患者脑脊液外泌体含NLRP1成分。M1184V、L155H等突变与多种疾病相关。靶向NLRP1与DPP8/9的相互作用或聚合物形成是潜在治疗策略。
NLRP3的结构特征：NLRP3由PYD、NACHT、LRR组成，激活机制复杂。cryo-EM显示ADP结合的非活性“耳环”构象，NEK7参与开放笼状结构。激活后形成盘状寡聚体，PYD丝招募ASC。亚细胞定位和翻译后修饰（PTM）如S-棕榈酰化、泛素化、磷酸化调控其活性，液相-液相分离（LLPS）也参与组装。NLRP3还是多种PANoptosome的组成部分。
非经典炎症小体调控通路：非经典通路中，胞质脂多糖（LPS）直接激活caspase-11（小鼠）或caspase-4/5（人），切割gasdermin D（GSDMD）形成膜孔，引起稳态扰动，间接激活NLRP3。结构研究显示炎症caspase的CARD结构域和底物识别机制。
靶向NLRP3及其在疾病中的作用：NLRP3与冷吡啉相关周期综合征（CAPS）、痛风、阿尔茨海默病、2型糖尿病等广泛疾病相关。在癌症中作用复杂。MCC950等抑制剂通过稳定非活性构象发挥作用，但存在毒性。NEK7降解剂等上游策略也在发展。结构生物学为药物设计提供基础。
NAIP–NLRC4的结构特征：NAIP是细菌配体受体，人有一个，小鼠有六个。NAIP含BIR结构域，识别鞭毛蛋白或针状蛋白。配体结合导致NAIP构象变化，暴露成核界面，招募NLRC4。NLRC4由CARD、NACHT、LRR组成。cryo-EM显示NAIP-NLRC4盘状复合物，含10-12个亚基。NLRC4从自抑制关闭构象转变为开放状态，通过CARD-CARD招募caspase-1。
靶向NLRC4及其在疾病中的作用：NLRC4在细菌感染防御中重要，病原体通过III型分泌系统等策略逃逸。NLRC4参与癌症，既有促肿瘤也有抑肿瘤作用。功能获得性突变如T337A、H443P导致自身炎症。结构信息有助于设计稳定自抑制构象或阻断寡聚的抑制剂。
AIM2的结构特征：AIM2识别胞质双链DNA（dsDNA），属于PYHIN家族，含N端PYD和C端HIN结构域。HIN结构域包含两个OB折叠，以正电荷表面结合DNA骨架。约80 bp DNA可被约20个AIM2分子包裹。AIM2 PYD形成六螺旋束，并组装成螺旋丝。三种典型相互作用介导丝组装。HIN结合DNA释放自抑制，PYD丝作为ASC招募平台。
靶向AIM2及其在疾病中的作用：AIM2参与抗细菌和DNA病毒免疫，病毒如单纯疱疹病毒1型（HSV-1）VP22、人巨细胞病毒（HCMV）pUL83抑制AIM2。AIM2表达异常与自身免疫病和癌症相关。结构指导的药物设计可阻断DNA结合或AIM2-ASC界面。AIM2-PANoptosome在土拉弗朗西斯菌感染中发挥作用。
Pyrin的结构特征：Pyrin检测RhoA GTPase抑制。包含PYD、含磷酸化位点的接头、B-box锌指、卷曲螺旋（CC）和B30.2结构域。B30.2结构域为β-折叠桶，富含家族性地中海热（FMF）突变。CC结构域形成“衣架”状二聚化支架。磷酸化S208/S242招募14-3-3维持自抑制，去磷酸化解除抑制，PYD招募ASC。
靶向Pyrin及其在疾病中的作用：Pyrin突变导致FMF，M694V最严重。也与其他周期性发热综合征相关。秋水仙碱用于治疗，但缺乏特异性。需开发靶向Pyrin的特异性抑制剂。
其他可能形成炎症小体和PANoptosome的分子：NLRC5作为MHC-I转录调控子，也形成PANoptosome，与NLRP3、ASC相互作用，驱动NAD+耗竭诱导的PANoptosis。NLRP12负调控炎症，也组装PANoptosome，与NLRP3、NLRC5相互作用，在特定感染和肿瘤中起双重作用。NLRP6识别细菌成分和dsRNA，通过LLPS激活，参与肠道稳态。NLRP9在肠上皮表达，NLRP9b识别轮状病毒dsRNA，但结构信息有限。IFI16含双HIN结构域，识别dsDNA，参与核内DNA传感和炎症小体形成，与AIM2协同。
总结和未来展望：结构研究已揭示传感器激活的共享机制：从自抑制到活性状态的构象转变，通过同型相互作用形成丝状组装。治疗上可靶向传感器本身或下游效应分子。组合疗法和生物标志物有助于优化。仍需解决完整复合物的高分辨率结构、生理相关触发因素、动态组装机制等开放问题。开放问题包括识别更多生理相关触发因素和上游调控过程，解析炎症小体和PANoptosome的原子分辨率结构，定义传感器与核心组分如caspase-8、ASC、RIPKs的接口。整合cryo-ET、定量蛋白质组学和基因编辑等方法将推动结构-功能研究和治疗策略的开发。
