锌依赖性经典组蛋白去乙酰化酶（zinc-dependent classical histone deacetylases, HDACs），包括I类、II类和IV类，广泛存在于哺乳动物体内，并在众多生物学过程中发挥关键作用。迄今为止，已鉴定出11个组蛋白去乙酰化酶成员，即组蛋白去乙酰化酶1至组蛋白去乙酰化酶11（HDAC1–HDAC11）。越来越多的证据强调这些组蛋白去乙酰化酶成员在生理和病理条件下的关键作用。值得注意的是，这些成员参与多种细胞过程，包括炎症、代谢、细胞凋亡和氧化应激。因此，组蛋白去乙酰化酶已成为多种病理条件（包括肿瘤、心血管疾病和神经系统疾病）中具有前景的治疗靶点。此外，能够调节其活性的组蛋白去乙酰化酶调节剂（HDAC modulators）的开发已在多种疾病中显示出显著的治疗潜力。数种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC inhibitors, HDACis）已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于治疗多种肿瘤和杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy），同时许多其他抑制剂正在开发用于肿瘤学及其他治疗应用。在本综述中，研究人员介绍了组蛋白去乙酰化酶的研究历史和结构特征，总结了11个组蛋白去乙酰化酶家族成员的分子机制和生物学功能，阐明了组蛋白去乙酰化酶在多种人类疾病中的关键调控作用，并概述了组蛋白去乙酰化酶调节剂及其当前的临床应用和潜在益处，为通过调控组蛋白去乙酰化酶治疗相关疾病提供了见解。
组蛋白去乙酰化酶（HDACs）家族概述
该家族包含11个锌依赖性成员，分为I类（HDAC1、2、3、8）、II类（IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10）和IV类（HDAC11）。I类主要定位于细胞核，对组蛋白底物具有较强酶活性，但部分成员也存在于细胞质中。II类在细胞核与细胞质均有分布，IIb成员具有独特的第二个推定催化结构域。HDAC11作为IV类唯一成员，具有高效的脱脂肪酰酶活性。HDACs通过去除组蛋白赖氨酸残基的乙酰基，使染色质结构紧密并抑制转录；同时也能调节非组蛋白的乙酰化，影响其稳定性、酶活性及亚细胞定位。此外，HDACs还参与多种新型酰化修饰，并具有非酶功能，如HDAC6通过支架功能促进NLRP3炎症小体活化。
HDACs在细胞生物学中的调控作用
炎症：HDACs对炎症的调控具有双向性。在炎症介质方面，HDACs可调节促炎因子TNF-α和抗炎因子IL-10的表达，不同亚型作用各异。在免疫细胞中，HDACs影响巨噬细胞的吞噬、杀菌功能和极化，也调节树突状细胞的成熟。在信号通路方面，HDACs通过直接去乙酰化NF-κB亚基或间接调节相关蛋白，广泛参与NF-κB通路的调控；HDAC2、HDAC6、HDAC9等可促进NLRP3炎症小体信号，HDAC10则抑制NLRP3活化；HDACs对MAPK通路亦呈现促进或抑制的双重效应。
代谢：HDACs在葡萄糖代谢中调控葡萄糖转运、糖酵解、三羧酸循环、磷酸戊糖途径、糖原代谢和糖异生。例如，HDAC4抑制GLUT1表达，HDAC2调节HK1的2-羟基异丁酰化，HDAC8去乙酰化PKM2。在脂质代谢中，HDACs调节脂肪酸氧化、脂肪生成和胆固醇代谢，HDAC1抑制CPT-1A，HDAC3参与代谢基因昼夜节律调控，HDAC11具有长链脂肪酸脱酰酶活性。此外，HDAC3参与氨基酸代谢中的谷氨酰胺合成酶稳定性调节，HDACs也影响嘌呤代谢。
调节性细胞死亡（RCD）：HDACs在凋亡中主要通过调节p53和其他转录因子（如FOXO、NF-κB、MEF2）发挥抗凋亡作用。自噬方面，HDAC6通过去乙酰化和非酶机制调节自噬，HDAC1和HDAC4具有双向调节作用，HDAC2、HDAC8等也参与其中。在铁死亡、坏死性凋亡、NETosis、PANoptosis和铜死亡中，HDACs也发挥重要调节作用，如HDAC3抑制GPX4促进铁死亡，HDAC2介导NUDT21去乳酰化加剧铜死亡。
氧化应激：HDAC2和HDAC3通过抑制Nrf2通路促进氧化应激，HDAC1和HDAC2抑制Foxo3a，HDAC6通过靶向MDH1、过氧化物氧化还原蛋白1等加剧氧化应激，而HDAC抑制剂如β-羟基丁酸和SAHA可减轻氧化应激。
细胞增殖：HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC6、HDAC8和HDAC9通常促进细胞增殖，HDAC4和HDAC7依据细胞环境呈现双向效应。
细胞迁移与侵袭：HDAC6通过调节微管蛋白和皮质肌动蛋白的乙酰化促进迁移，HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC7、HDAC8和HDAC10也参与促进过程，其作用受磷酸化等翻译后修饰影响。
细胞衰老：HDACs通过调节DNA损伤反应、衰老相关分泌表型（SASP）及自噬等参与细胞衰老，如HDAC3抑制可上调H4K12乳酰化激活SASP。
HDACs在人类疾病中的调控作用
肿瘤：HDACs在多种肿瘤中通常发挥促癌作用，包括呼吸道肿瘤、乳腺癌、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、白血病、妇科肿瘤、神经系统肿瘤等，机制涉及抑制凋亡、促进增殖和转移、增强耐药及抑制抗肿瘤免疫。但存在例外，如在KRAS驱动的肺腺癌中HDAC10作为肿瘤抑制因子，在乳腺癌中HDAC1和HDAC2抑制转移。
心血管疾病：HDACs参与肺动脉高压、动脉粥样硬化、心肌肥厚、心力衰竭、高血压、心肌梗死和心肌缺血再灌注损伤的进展。多数HDACs具有促进作用，如HDAC1促进肺血管重塑，HDAC9激活NF-κB促进动脉粥样硬化；但HDAC3在动脉粥样硬化中具有保护作用，HDAC4在心肌肥厚和心衰中表现出双重功能。
呼吸系统疾病：在肺纤维化中HDACs呈双向作用；COPD患者中HDAC2、HDAC5、HDAC7和HDAC8表达降低；哮喘中HDAC1、HDAC8、HDAC9和HDAC10促进气道炎症；急性肺损伤中HDAC6和HDAC10加重损伤。
消化系统疾病：在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，HDAC3、HDAC4和HDAC5起保护作用，HDAC1和HDAC2具有双重作用。病毒性肝炎中，HDACs对HBV有抑制或促进作用，对HCV感染多呈有害作用。炎症性肠病中，HDAC6和HDAC9促进疾病，HDAC3具有保护作用。胰腺炎中，抑制HDAC1可减轻急性与慢性胰腺炎。
神经系统疾病：阿尔茨海默病中，HDAC2、HDAC3、HDAC6和HDAC7促进Aβ聚集、tau异常磷酸化和突触功能障碍。帕金森病中，HDAC1和HDAC4促进多巴胺能神经元损伤。HDAC3和HDAC6在创伤性脑损伤和脊髓损伤中促进神经炎症，HDAC5则促进轴突再生。亨廷顿病中，HDAC4和HDAC6加剧突变亨廷顿蛋白聚集。HDAC2和HDAC9与脑缺血相关疾病有关，HDAC4在肌萎缩侧索硬化中具有双向作用，HDAC1在抑郁和精神分裂症中起有害作用。
内分泌系统疾病：糖尿病中，HDAC1和HDAC3促进1型糖尿病，HDAC3、HDAC4和HDAC7加剧2型糖尿病。糖尿病肾病、心肌病、神经病变等并发症多由HDACs介导损伤。肥胖中，HDAC3、HDAC8、HDAC9和HDAC11促进肥胖，HDAC5起保护作用。
运动系统疾病：骨关节炎中，HDAC2和HDAC6促进疾病，HDAC3和HDAC4起保护作用。骨质疏松中，HDAC4、HDAC5和HDAC11促进骨丢失。杜氏肌营养不良症中，HDAC8促进肌肉退化，HDAC4可能具有保护作用。骨骼肌萎缩中，HDAC1、HDAC6和HDAC9促进萎缩。
泌尿生殖系统疾病：急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）中，多数HDACs（如HDAC2、HDAC4、HDAC3）发挥有害作用，HDAC1具有双向作用。肾纤维化中，HDAC2、HDAC3、HDAC4和HDAC8促进纤维化。在生殖系统中，HDACs对卵母细胞成熟和精子发生具有积极作用。
HDAC调节剂
HDAC调节剂包括激活剂和抑制剂。HDAC抑制剂按化学结构分为异羟肟酸类、苯甲酰胺类、脂肪酸类和环肽类，目前已有多种被FDA批准用于肿瘤和杜氏肌营养不良症治疗。然而，多数HDAC抑制剂缺乏亚型选择性，存在脱靶效应和毒性。新型抑制剂如酰肼类、双功能杂合分子及亚型选择性抑制剂正在开发中。HDAC抑制剂与免疫治疗联合应用在肿瘤治疗中显示出潜力，其适应症正拓展至非肿瘤疾病。
结论
HDACs在多种生物学过程及疾病中发挥重要调控作用，其效应具有亚型、细胞和组织依赖性。多数情况下，在病理条件下HDACs起有害作用，HDAC抑制剂在多种疾病模型中显示治疗益处。但仍面临选择性差、毒性和耐药性等挑战。理解特定HDAC亚型在不同条件下的精确机制，发展亚型选择性调节剂并开展临床验证，对推动HDAC靶向治疗至关重要。
未来方向
需阐明HDACs在不同生理和病理条件下的亚型特异性作用及分子机制，利用基因敲除模型、多组学和机器学习揭示调控网络。开发高选择性、低毒性的HDAC调节剂，并进行药物代谢动力学、药效学和安全性评估。探索联合治疗策略，如HDAC调节剂与抗肿瘤药物、免疫调节剂的联用。采用纳米颗粒、脂质体等先进递送系统改善靶向性和缓释性。评估FDA批准的HDAC抑制剂在非肿瘤疾病中的潜力，并在大规模临床研究中验证HDACs作为诊断和预后生物标志物的价值。
