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自然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统的关键组成部分，在肝脏中大量存在，而肝脏是一个经常需要进行临床移植的独特免疫器官。NK细胞通过激活受体和抑制受体之间的精细调节来调控其功能状态，使它们能够独立于主要组织相容性复合体I类（MHC-I）的限制来清除靶细胞。在肝脏移植的背景下，NK细胞对缺血-再灌注损伤、供体-受体免疫不匹配和免疫抑制治疗作出动态反应，从而影响移植物接受、排斥和感染控制。活化的NK细胞释放多种细胞因子和趋化因子，塑造先天性和适应性免疫反应。本综述强调了NK细胞在移植免疫中的多方面作用，突出了其临床和转化意义，并总结了针对NK细胞的新兴治疗策略。总体而言，它提供了对NK细胞生物学的见解，并强调了它们在改善肝脏移植后长期结果方面的潜力。

引言

自然杀伤（NK）细胞起源于骨髓来源的淋巴祖细胞，是先天免疫系统的关键组成部分。它们以其无需预先致敏即可清除靶细胞的能力而著称，被认为是提供针对病毒感染和肿瘤发展的即时防御的先天细胞毒性淋巴细胞[1]。成熟后，NK细胞从骨髓迁移到血液循环中，随后分布在外周组织中。在人类中，NK细胞约占外周血淋巴细胞的5%–20%，而在肝内淋巴细胞中则占大约30%–50%，这突显了它们在肝脏免疫中的重要作用[2]。

肝脏含有丰富的免疫细胞，如巨噬细胞、NK细胞、NKT细胞、树突状细胞（DCs）和T细胞。这些细胞在肝脏中形成了一个局部耐受性微环境，以维持免疫系统的稳态。在先天免疫细胞中，NK细胞在肝脏中最为丰富，它们不仅有助于预防病毒感染和肿瘤发展，还参与肝脏损伤和组织修复过程[3]。NK细胞通过与肝细胞、巨噬细胞（库普弗细胞）、T细胞和DCs的直接接触或细胞因子介导的信号传递来发挥作用，从而成为先天免疫系统和适应性免疫系统之间的关键纽带。

肝脏移植被认为是治疗急性或慢性肝脏损伤（包括原发性肝癌、慢性病毒感染、酒精性肝硬化和慢性胆汁淤积性肝病）的最佳方法[4]。尽管从免疫学角度来看，异体肝脏移植比心脏和肺等实体器官移植更具耐受性，但移植后仍需要全身性免疫抑制治疗以防止器官排斥。

近年来，几篇综述总结了NK细胞和NKT细胞在肝脏免疫和移植中的作用（PMID：38250325，34866338，26690302）

，为理解它们的表型特征、免疫检查点通路和移植免疫学的基本机制提供了重要基础。然而，许多综述往往侧重于特定主题，例如NKT细胞的免疫调节功能[5]、NK细胞检查点信号传导的调节[6]或NK细胞生物学的经典概念框架[7]。因此，它们在整合新兴见解方面存在局限性，这些见解扩展了我们对这一领域的理解，包括供体来源和受体来源的NK细胞亚群之间的相互作用、新的临床观察结果，以及不同NK细胞功能状态对移植物排斥或耐受性的潜在贡献。为了解决这些不足，本综述综合了代表性的机制发现和当代临床数据，提出了一个更统一的框架，以突出NK细胞在与移植物炎症、组织修复以及可能影响免疫排斥或耐受性相关的过程中的多层次作用。

NK细胞分类

NK细胞的分类

NK细胞最初由Hermanberg和Kiessling在1975年发现[8,9]。不同的NK细胞亚群表现出不同的表面标志物表达模式，并执行多种功能（表1）。它们来源于骨髓中的CD34⁺造血干细胞，这些干细胞通过共同淋巴祖细胞（CLPs）产生NK细胞前体。这些前体随后分化为功能成熟的NK细胞，完成发育过程。

NK细胞在肝脏中的独特特征

在人类中，NK细胞约占外周血淋巴细胞的5%–20%，而在肝内淋巴细胞中则占大约30%–50%，这突显了它们在肝脏免疫中的潜在重要性。研究发现，肝脏中不仅存在从外周血循环来的常规NK细胞（常规循环自然杀伤细胞，cNK），还存在特殊的肝脏驻留NK细胞（liver-resident NK，LrNK）。LrNK细胞最初是在小鼠中发现的

NK细胞与免疫排斥

急性移植物排斥涉及先天免疫系统和适应性免疫系统的协调反应。活化的NK细胞分泌的IFN-γ可能在这两个免疫系统之间起桥梁作用。在缺乏自身MHC I类分子与NK细胞抑制受体结合的情况下，MHC不匹配的异体细胞通过一种称为“缺失自我”或“缺失配体”识别的独特机制被NK细胞识别[32]。据认为，供体来源的NK细胞对此过程有贡献