Science：细菌用来抵抗抗生素的一种意想不到的策略

当细菌遭受抗生素攻击时，并非各自为战。贝勒医学院的研究人员及其合作机构的同事发现，细菌群体会协同合作以抵御抗生素的侵害。这项发表在《科学》杂志上的研究表明，细菌会共享资源，帮助处于静止或休眠状态的细胞存活下来。该发现有助于解释为什么有些细菌难以根除，并为未来提高抗生素疗效提供了潜在方法。

“抗生素旨在杀死细菌或阻止其生长。然而，很多时候抗生素会留下一小部分存活的细菌，”共同通讯作者、贝勒大学分子与人类遗传学以及分子病毒学和微生物学教授Christophe Herman博士说。“这些存活的细菌并非具有基因耐药性；相反，它们会暂时关闭部分代谢功能，进入一种类似休眠的状态，从而能够耐受抗生素治疗并在之后重新生长。了解这些存活细菌是如何形成和存活的，是应对持续性感染的一大挑战。”

科学家们早已知道，细菌可以通过共享赋予抗生素耐药性的基因来相互抵抗抗生素。在目前的研究中，赫尔曼及其同事探究了细菌是否也能直接共享蛋白质——细胞内执行大部分功能的分子机器。此前的研究表明细菌可以共享蛋白质，但实验证据尚不明确。

“为了检测蛋白质转移，我们设计了一个利用大肠杆菌的灵敏系统， ”论文第一作者、贝勒大学麦克奈尔医学科学家培训项目（MD/PhD）学者、赫尔曼实验室的Alice X. Wen 说。“我们对一组细菌（供体）进行了基因改造，使其产生一种名为Cre的特殊酶，并对另一组相同的细菌（受体）进行了基因改造，使其含有一个基因‘开关’，只有当Cre蛋白进入受体时，该开关才会打开。”

该系统揭示，当供体细菌和受体细菌共同培养时，蛋白质转移虽然发生，但在正常条件下却很少见。然而，当细菌暴露于低浓度、非致死浓度的抗生素时，蛋白质转移量会增加数千倍。

“我们随后研究了蛋白质是如何在细胞间转移的，我们发现，即使移除供体细胞，只留下它们生长的液体，这种转移仍然会发生。这排除了细胞间直接接触的可能性，并指向某种物质释放到环境中。”

研究团队结合生物化学技术和先进的显微镜技术，发现一种名为膜囊泡的微小结构负责运输蛋白质。这些囊泡看起来像由细菌膜构成的小气泡，它们从细胞上脱落并自由漂浮。

仔细观察发现，受体细胞表现出明显的休眠迹象——这些细胞减缓了蛋白质的合成，降低了代谢，并激活了与细胞持久性相关的基因，例如HipA。“HipA活性高的受体细胞更容易摄取携带蛋白质的囊泡，并在抗生素治疗后存活下来，”Wen教授说。“当HipA被去除后，蛋白质的摄取和细胞存活率都下降了。”

蛋白质转移还能帮助休眠细菌在囊泡转移后耐受致命剂量的抗生素；也就是说，在抗生素处理前将细胞暴露于更高浓度的囊泡中可以提高其存活率。结果表明，转移的蛋白质有助于休眠细胞在自身蛋白质合成停止的情况下承受压力。

Herman说：“我们的研究表明，抗生素会导致基因相同的细菌群体分化成两个不同的群体：供体细胞会释放充满蛋白质的囊泡作为反应，而受体细胞则会进入休眠状态，但能够从传入的囊泡中吸收蛋白质，从而帮助它们存活下来。这种协同作用使得细菌群体中脆弱的成员能够在可能致命的抗生素攻击下存活下来。”

研究人员致力于鉴定囊泡中促进受体持续存在的蛋白质。了解细菌间的供体-受体相互作用，将为对抗慢性感染和持续性感染开辟新的途径。