Cell：癌细胞不为人知的全新基因表达调控基本机制

来自费城威斯塔研究所(Wistar Institute)和澳大利亚墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症中心(Peter macallum Cancer Center)的科学家团队发现了一种新的检查点机制，可以微调基因转录。据发表在《Cell》杂志上的一项研究报道，Integrator蛋白复合物的一个组成部分将蛋白磷酸酶2A (PP2A)连接到转录位点，允许它停止RNA聚合酶II (RNAPII)的活性。这种机制的破坏导致不受限制的基因转录，并与癌症有关。RNAPII是一种将DNA转录为RNA以进行基因表达的酶。

这项研究为治疗干预提供了新的可行的机会，展示了一种新的联合治疗在实体和造血恶性肿瘤的临床前模型中的抗癌效果。

基因表达是由基因编码的信息用来制造蛋白质的过程中的第一步。控制基因表达的时间和水平对于细胞在机体内执行其特定的功能、适应周围环境和对外界刺激作出适当的反应至关重要。

Alessandro Gardini助理教授和Ricky Johnstone教授领导的团队发现了RNAPII调控的一个新的检查点。

Gardini说:“癌症是基因表达改变的结果，在错误的时间或在错误的细胞中开启或关闭一个或多个基因，会极大地改变它们的整体行为，导致无节制的生长。我们描述了控制基因转录的一种基本方法。”

Johnstone说:“我们认为，我们的发现为基因表达是如何受到严格控制提供了新的见解。这代表了一种全新的、潜在的癌症治疗途径，我们在小鼠身上的初步研究表明，这也可以改善另一种新兴治疗方法——CDK9抑制——在血液肿瘤和实体肿瘤中的效果。”

RNAPII酶的转录分几个步骤进行，每个步骤都受到周期蛋白依赖激酶(CDKs)相反功能的严格控制，CDKs通过在蛋白质的不同部分添加磷酸基团来修改酶，以及去除这些磷酸基团并抵消CDK活性的磷酸酶。

研究小组发现了一种叫做蛋白质磷酸酶2A (PP2A)的磷酸酶参与了这一调节平衡。虽然PP2A在细胞中发挥了大部分的磷酸酶活性，但本研究证明它在转录过程中也起着关键作用。

CDK9是一种通过促进延伸来激活RNAPII的CDKs，在这一步骤中，随着RNAPII沿着DNA模板移动，新生RNA链的合成继续进行。

研究小组发现，转录过程的中心调节因子Integrator的一个组成部分与PP2A磷酸酶相互作用，将其招募到转录位点，在转录位点抵消CDK9的活性，并阻止转录延长。PP2A和CDK9共同调节转录激活和抑制之间的平衡。

然后，研究人员测试了这一假设，即通过同时阻断CDK9和激活PP2A来靶向癌症中的PP2A- integrater -CDK9轴，可以在白血病和实体癌的小鼠模型中提供治疗益处。联合使用CDK9抑制剂(CDK9i)和PP2A小分子激活剂(SMAPs)可杀死急性髓系白血病细胞，与单独使用任何一种药物相比，可延长治疗效果和显著延长生存期。同样，在实体肿瘤模型中，联合治疗降低了肿瘤生长速率和肿瘤体积，从而提高了总生存率。

总之，本研究描述了一种新的基因表达调控的基本机制，并证明了CDK9抑制和PP2A激活可增强实体和造血系统恶性肿瘤的临床前模型的抗癌作用，为基于转录的抗癌治疗开辟了新的途径。

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原文检索：The PP2A-Integrator-CDK9 axis fine-tunes transcription and can be targeted therapeutically in cancer, May 17, 2021